Эксфорж Н, таблетки покрытые пленочной оболочкой 10/160/12.5, N28

ИНСТРУКЦИЯ

Производитель

Новартис Фарма АГ, Швейцария․

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание

Таблетки 5 мг/160 мг/12, 5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенными краями, с оттиском «NVR» с одной стороны и «VCL» – с другой․

Таблетки 10 мг/160 мг/12, 5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, со скошенными краями, с оттиском «NVR» с одной стороны и «VDL» – с другой.

Состав

Действующее вещество: амлодипина бесилат, валсартан, гидрохлортиазид (НСТ); 1 таблетка содержит амлодипина бесилат 6,94 мг, что соответствует содержанию амлодипина 5 мг, валсартана 160 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг, или амлодипина бесилат 13,87 мг, что соответствует содержанию амлодипина 10 мг, валсартана 160 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг.

Вспомогательные вещества

Ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид, коллоидный, магния стеарат.

Оболочка: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк

Только для таблеток с содержанием амлодипина 10 мг: железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Фармакотерапевтическая группа 

Антагонисты ангиотензина II, простые, в комбинации с производными дигидропиридина и тиазидными диуретиками.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В состав Эксфоржа Н входит три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами для контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II, а гидрохлортиазид – к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав Эксфоржа Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина происходит путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение резистентности периферических сосудов и давления крови. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с не-дигидропиридиновыми центрами связывания. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от движения экстрацелюллярных ионов кальция в эти клетки по специфическим ионным каналам.

После применения пациентами с гипертензией в терапевтических дозах амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению давления крови в положении лежа и стоя. Такое снижение давления крови не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом, как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. У пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока, без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Также, как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, приём амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке (или при кардиостимуляции): в общем, отмечалось небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на нарастание давления /падение температуры (dP/dt) или на конечное диастолическое давление или объём в левом желудочке. Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что применение амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бетаадреноблокаторами у людей.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла узла или предсердножелудочковую проводимость у интактных животных и людей. В клинических исследованиях при применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией не наблюдалось нежелательных изменений параметров электрокардиограммы.

Амлодипин исследовался у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтверждённым поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1 рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II. Применение валсартана пациентами с артериальной гипертензией сопровождается снижением давления крови без влияния на скорость пульса.

У большинства пациентов после приема внутрь однократной дозы начало гипотензивного эффекта начинается в течение 2 часов, а максимальное снижение давления крови достигается в течение 4 – 6 часов. Антигипертензивный эффект длится в течение 24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение давления крови (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2 – 4 недель.

Гидрохлортиазид

Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют рецепторы, обладающие высоким сродством к тиазидам, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальные отделы извитых канальцев почек. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na⁺Cl^– , возможно путем конкуренции за центры Cl^– , тем самым действуя на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливая экскрецию натрия и хлора до примерно эквивалентной степени, и, опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижая объем плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением калия в сыворотке крови.

Фармакокинетика 

Линейность: Амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин

Абсорбция: После перорального применения в терапевтических дозах амлодипина отдельно, максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6 – 12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64% до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение: Объем распределения составляет около 21 л/кг. В исследованиях in vitro амлодипина показано, что примерно 97,5% препарата находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация/Метаболизм: Амлодипин активно (примерно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение: Амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, с конечным периодом полувыведения около 30 – 50 часов. Уровни равновесного состояния в плазме достигаются после постоянного применения в течение 7 – 8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан 

Абсорбция: После перорального применения валсартана отдельно, его максимальные концентрации достигаются через 2 – 4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Прием пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана примерно на 40%, а максимальную концентрацию в плазме крови (С_макс) – примерно на 50%, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является подобной в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое уменьшение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение: Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет примерно 17 литров, указывая на то, что валсартан не распределяется экстенсивно в тканях. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94 – 97%), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация/Метаболизм: Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь примерно 20% дозы выводится в виде метаболитов.  Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивный.

Выведение: Валсартан показал многоэкспозиционную кинетику распада (t 1/2α <1h and t 1/2 ß около 9h). Валсартан выводится преимущественно с калом (примерно 83% дозы) и мочой (примерно 13% дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения клиренс валсартана составляет около 2 л / ч, а почечный клиренс – 0,62 л/ч (примерно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.

Гидрохлортиазид

Абсорбция: Абсорбция гидрохлортиазида после перорального применения происходит быстро (Т_макс примерно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлортиазида при повторном применении, а кумуляция является минимальной при приеме один раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлортиазида по сравнению с состоянием натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлортиазида составляет 70% после перорального применения.

Распределение: Очевидный объем распределения составляет 4-8 л/кг. Гидрохлортиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40 – 70%), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлортиазид также накапливается в эритроцитах, где его уровни в 1,8 раза превышают уровни в плазме крови.

Биотрансформация/Метаболизм: Гидрохлортиазид выводится в неизмененном виде.

Выведение: Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения – 6-15 часов.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид 

После перорального применения препарата Эксфорж Н здоровыми взрослыми добровольцами в плазме крови максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида достигались в течение 6 – 8 часов, 3 часов и 2 часов, соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида при применении препарата Эксфорж Н аналогичны показателям при применении компонентов как отдельных препаратов.

Показания 

Лечение эссенциальной гипертензии в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида (НСТ), применяемых как три отдельных препарата, или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказания 

• Гиперчувствительность к действующим веществам, к другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу.
• Беременность.
• Поскольку в состав препарата входит гидрохлортиазид, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с анурией.
• Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и применение во время прохождение диализа.
• Печеночная недостаточность, билиарный цирроз или холестаз.
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, и симптоматическая гиперурикемия.
• Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) – в том числе валсартана – или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с диабетом 2 типа.

Беременность и период лактации

Женщины репродуктивного возраста 

Как любое другое лекарственное средство, воздействующее непосредственно на ренинангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Эксфорж H не следует применять женщинам, планирующим беременность. Врачам, которые назначают любые препараты, воздействующие на РААС, должны проинформировать женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске применения этих препаратов в период беременности.

Беременность 

Как любое другое лекарственное средство, воздействующее непосредственно на ренинангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Эксфорж H не следует применять в период беременности. Механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) не исключает риск для плода. Сообщалось, что применение ингибиторов АПФ у беременных женщин в течение второго и третьего триместров вызывало увечье и гибель развивающегося плода. Кроме того, ретроспективные данные указывают на связь между применением ингибиторов АПФ и потенциальным риском возникновения врождённых пороков развития.

Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Сообщалось о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе и почечной дисфункции у новорожденных в тех случаях, когда беременные женщины по неосторожности принимали валсартан.

Нет достаточных клинических данных по применению амлодипина у беременных женщин. В исследованиях на животных при дозах в 8 раз превышающих 10 мг максимальную рекомендуемую дозу у людей наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Внутриутробная экспозиция тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, ассоциируется с фетальной и неонатальной желтухой или тромбоцитопенией, а также может быть связанна с другими побочными реакциями, которые наблюдались у взрослых.

Если во время терапии диагностирована беременность, лечение препаратом Эксфорж H следует немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания 

Нет информации относительно применения валсартана и/или амлодипина в период кормления грудью. Гидрохлортиазид экскретируется в грудное молоко. Поэтому применение Эксфоржа Н не рекомендуется в период кормления грудью.

Фертильность 

Информация о влиянии амлодипина, валсартана или гидрохлортиазида на репродуктивную функцию у людей отсутствует.

Дети 

Эксфорж H не рекомендуется к применению у пациентов в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности.

Дозировка и способ применения

Дозировка 

Рекомендуемая доза препарата Эксфорж Н – одна таблетка в сутки. Пациенты, у которых артериальное давление адекватно не контролируется двухкомпонентной терапией, могут сразу переходить на комбинированную терапию препаратом Эксфорж H.

Для удобства пациенты, принимающие валсартан, амлодипин и гидрохлортиазид в виде отдельных лекарственных форм, могут переходить на Эксфорж H, который содержит те же компоненты в виде комбинации в одной лекарственной форме. Пациенты, испытывающие дозолимитирующие побочные реакции при применении любой комбинации из двух компонентов препарата Эксфорж H, может переходить на Эксфорж H, содержащий меньшую дозировку этого компонента, для достижения аналогичного снижения артериального давления.

Дозировку можно увеличить через две недели. Максимальный антигипертензивный эффект препарата Эксфорж H достигается через две недели после изменения дозы. Максимальная рекомендуемая доза препарата Эксфорж H- 10 мг/320 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек: Поскольку в состав препарата входит гидрохлортиазид, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с анурией и с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2). Тиазидные диуретики неэффективны как монотерапия при тяжёлом нарушении функции почек (СКФ <30 мл/мин), но могут быть полезны для таких пациентов, если они применяются с осторожностью в комбинации с петлевым диуретиком. Для пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: Поскольку в состав препарата входят валсартан, гидрохлортиазид и амлодипин, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Эксфорж Н следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей. Необходимо рассмотреть применение минимальной дозы амлодипина. Минимальная дозировка препарата Эксфорж Н содержит 5 мг амлодипина. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза, максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана и поэтому Эксфорж Н не подходит для этой группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше): Регулировка начальной дозы для пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Необходимо рассмотреть применение минимальной дозы амлодипина. Минимальная дозировка препарата Эксфорж Н содержит 5 мг амлодипина.

Способ применения 

Эксфорж Н можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать водой.

Побочное действие 

Безопасность Эксфоржа Н оценивалась при применении максимальных доз (10 мг/320 мг/25 мг) в одном контролируемом клиническом исследовании с участием 2 271 пациента, из которых 582 получали валсартан в комбинации с амлодипином и гидрохлортиазидом. При терапии именно препаратом Эксфорж H не наблюдалось новых побочных реакций, кроме тех, которые уже известны, и были связаны с отдельными монотерапиями. В ходе длительного лечения не наблюдалось дополнительных рисков, кроме тех, что были выявлены ранее. В целом, Эксфорж H  хорошо переносился вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности. Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении комбинации компонентов, входящих в Эксфорж Н, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия при монотерапии отдельными компонентами. Валсартан, который входит в состав трёхкомпонентной комбинации, ослаблял гипокалиемическое действие гидрохлортиазида.

Побочные реакции, о которых ранее сообщалось в связи с одним из отдельных компонентов, могут возникать и при применении препарата Эксфорж H, даже если они не наблюдались в базовом клиническом исследовании.

Амлодипин: Так как клинические исследования амлодипина проводились в разных условиях, частоту возникновения побочных реакций, которые наблюдались в ходе клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с частотой возникновения этих реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также она не может отражать частоту возникновения побочных реакций на практике.

Побочные реакции, о которых сообщалось в связи с монотерапией амлодипином, вне зависимости от их взаимосвязи с исследуемым препаратом, были следующими:

Кровь и лимфатическая система

• очень редко: тромбоцитопения, лейкоцитопения

Со стороны иммунной системы

• очень редко: аллергические реакции

Нарушение обмена веществ

• очень редко: гипергликемия

Со стороны психики

• иногда: бессонница, изменения настроения, в том числе тревога

Со стороны нервной системы

• часто: головная боль, сонливость, головокружение
• иногда: тремор, гипестезия, дисгевзия, парестезия, синкопе
• очень редко: периферическая нейропатия, гипертония

Со стороны органов зрения

• иногда: нарушение зрения, диплопия

Нарушения со стороны сердца

• часто: учащенное сердцебиение
• очень редко: аритмия, брадикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия, инфаркт миокарда

Нарушения со стороны сосудистой системы

• часто: приливы крови
• иногда: гипотензия
• очень редко: васкулит

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• иногда: диспноз, ринит
• очень редко: кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• часто: боль в животе, тошнота
• иногда: рвота, диспепсия, сухость во рту, запор, диарея
• очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• очень редко: гепатит, желтуха

Кожа и подкожная ткань

• иногда: алопеция, гмпергидроз, зуд, буллезный дерматит, высыпание,пурпураы
• очень редко: ангионевротический отек, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона

Скелетно-мышечная система

• иногда: боль в спине, спазмы мышц, миалгия, артралгия

Со стороны почек и мочевыделительной системы

• иногда: нарушение мочеиспускания, ночная полиурия, поллакиурия

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

• иногда: эректильная дисфункция, гинекомастия

Со стороны организма в целом/по месту применения

• часто: отек, утомляемость
• иногда: астения, боль, недомогание, боль в грудной клетке

Данные лабораторно-инструментальных исследований

иногда: уменьшение массы тела, увеличение массы тела

очень редко – повышение уровней ферментов печени (холестаз)

Валсартан: Ниже перечислены побочные реакции (ПР), указанные по классам систем органов и частотой о которых сообщалось при назначении для лечения гипертонии на основании клинических исследований, опыта пострегистрационного применения и лабораторных исследований.

Для всех ПР, о которых сообщалось на основании опыта пострегистрационного применения и лабораторных исследований, невозможно установить частоту их возникновения, и, поэтому, частота возникновения этих ПР указана как «неизвестно».

Кровь и лимфатическая система

• неизвестно: снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

• неизвестно: повышенная чувствительность, в том числе сывороточная болезнь

Нарушение обмена веществ

• неизвестно: повышение уровня калия в сыворотке крови

Со стороны органов слуха

• иногда: вертиго

Нарушения со стороны сосудистой системы

• неизвестно: васкулит

Нарушения со стороны дыхательной системы

• иногда: кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• иногда: боль в желудке

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• неизвестно: повышение уровней ферментов печени, включая повышение уровня билирубина в сыворотке крови

Кожа и подкожная ткань

• неизвестно: зуд, высыпание, ангионевротический отек отек

Скелетно-мышечная система

• неизвестно: миалгия

Со стороны почек и мочевыделительной системы

• неизвестно: почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови

Со стороны организма в целом/по месту применения

• иногда: утомляемость

Так же следующие побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований у пациентов с гипертензией, вне зависимости от взаимосвязи с исследуемым лекарственным средством: бессонница, снижение полового влечения, фарингит, ринит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлотиазид: На протяжении многих лет гидрохлортиазид применяется в широкой практике, часто в более высоких дозах, чем те, которые содержатся в препарате Эксфорж H.

Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях, которые наблюдались у пациентов, в ходе лечения отдельно тиазидными диуретиками, включая гидрохлортиазид:

Кровь и лимфатическая система

• редко: тромбоцитопения, иногда сопровождаемая пурпурой
• очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, недостаточность костного мозга, гемолитическая анемия
• неизвестно: апластическая анемия

Со стороны иммунной системы

• очень редко: реакции повышенной чувствительности – дыхательная недостаточность, в том числе пневмонит и отёк лёгких

Нарушение обмена веществ

• очень часто (в основном при высоких дозах): гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови
• часто: гипонатриемия, гипомагниемия и гиперурикемия
• редко: гиперкальциемия, гипергликемия, гликозурия и ухудшение диабетического метаболического состояния
• очень редко: гипохлоремический алкалоз

Со стороны нервной системы

• редко: головная боль, головокружение, нарушение сна, депрессия и парестезия.

Со стороны органов зрения

• редко: нарушение зрения, особенно в первые несколько недель лечения
• неизвестно: острая закрытоугольная глаукома

Нарушения со стороны сердца

• редко: аритмия

Нарушения со стороны сосудистой системы

• часто: ортостатическая гипотензия, которая может обостряться при употреблении алкоголя, обезболивающих и седативных средств

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 

• часто: снижение аппетита, легкая тошнота и рвота
• редко: неприятные ощущения в желудке, запор, диарея
• очень редко: панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• редко: холестаз, желтуха

Кожа и подкожная ткань

• часто: крапивница и другие виды высыпаний
• редко: реакция фоточувствительности
• очень редко: некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, подобные красной волчанке, реактивация кожной формы красной волчанки
• очень редко: мультиформная эритема Скелетно-мышечная система
• неизвестно: спазмы мышц

Со стороны почек и мочевыделительной системы

• неизвестно: острая почечная недостаточность, почечная дисфункция

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

• часто: импотенция

Со стороны организма в целом/по месту применения

• неизвестно: лихорадка, астения

Передозировка 

Нет данных о передозировке препарата Эксфорж Н. Основной симптом передозировки валсартана – возможна выраженная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилятации периферических сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. При применении амлодипина сообщалось о выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок с фатальным исходом.

Передозировка амлодипина может приводить к выраженному расширению периферических кровеносных сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии вплоть до развития шока с летальным исходом. Клинически значимая гипотензия при передозировке амлодипина требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, приподнятое положение конечностей, контроль объёма циркулирующей жидкости и диуреза.

Сосудосуживающие средства могут помочь восстановить тонус сосудов и артериальное давление, при условии, что нет противопоказаний к их применению. Если после приёма препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через два часа после приёма амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию.

В ликвидации последствий блокады кальциевых каналов может быть полезным внутривенное введение глюконата кальция.

Маловероятно, что валсартан и амлодипин выводятся при гемодиализе, тогда как клиренс гидрохлортиазида достигается с помощью диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Валсартан-гидрохлортиазид 

Следующие лекарственные взаимодействия при применении препарата Эксфорж HCT могут возникнуть из-за содержания в нем обоих компонентов (валсартана и/или гидрохлортиазида):

Литий: Сообщалось об обратимом повышении сывороточной концентрации лития и проявлении токсичности при совместном применении лития с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ или тиазидами. Поскольку тиазиды снижают почечный клиренс, риск токсичности лития, предположительно, может возрастать при применении Экфорж Н. Следовательно, рекомендуется тщательный мониторинг сывороточных концентраций лития при совместном применении.

Амлодипин 

Следующие возможные лекарственные взаимодействия могут возникнуть из-за содержания амлодипина в препарате Эксфорж H:

Симвастатин: Сопутствующее применение многократных доз по 10 мг амлодипина и по 80 мг симвастатина приводило к 77% повышению экспозиции симвастатина в сравнении с отдельным применением симвастатина. Рекомендуется ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг у пациентов, принимающих амлодипин.

Ингибиторы CYP3A4: Сопутствующее применение 180 мг суточной дозы дилтиазема с 5 мг амлодипина у пациентов с гипертензией приводило к 1,6-кратному повышению системной экспозиции амлодипина. Однако сильные ингибиторы CYP3A4 (напр., кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрации амлодипина в плазме крови значительно сильнее, чем дилтиазем. Поэтому, следует проявлять осторожность при сопутствующем применении амлодипина и ингибиторов CYP3A4.

Грейпфрутовый сок: При совместном применении с грейпфрутовым соком экспозиция амлодипина может увеличиться в связи с ингибированием CYP3A4. Тем не менее, совместное применение 240 мл грейпфрутового сока с однократной пероральной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказало значительного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Валсартан 

Следующие возможные лекарственные взаимодействия могут возникнуть из-за содержания валсартана в препарате Эксфорж H:

Двойная блокада ренин-агиотензиновой системы (РАС) с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРАII), ингибиторов АПФ или алискирена: Сопутствующее применение блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРАII), в том числе валсартана, с другими средствами, которые действуют на ренинангиотензиновую систему (РАС), ассоциируется с повышенной частотой возникновения гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек в сравнении с монотерапией. Рекомендуется наблюдать за артериальным давлением, функцией почек и балансом электролитов у пациентов, проходящих лечение препаратом Эксфорж H и другими лекарственными средствами, которые влияют на РАС.

Следует избегать сопутствующего применения блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРАII) – в том числе валсартана – или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин).

Сопутствующее применение блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРАII) – в том числе валсартана – или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с диабетом 2 типа.

Калий: При совместном применении с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (гепарин и др.) следует проявлять осторожность и регулярно контролировать уровни калия.

Гидрохлортиазид 

Следующие возможные лекарственные взаимодействия могут возникнуть из-за содержания гидрохлортиазида в препарате Эксфорж H:

Другие антигипертензивные препараты: Тиазиды усиливают антигипертензивное действие других антигипертензивных препаратов (напр., гуанетидина, метилдопы, бета-блокаторов, сосудорасширяющих средств, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотенизина II (БРАII) и прямых ингибиторов ренина [ПИР]).

Миорелаксанты: Тиазиды, включая гидрохлортиазид, усиливают действие миорелаксантов, таких как производные кураре.

Лекарственные препараты, влияющие на уровень калия в сыворотке крови: Гипокалиемический эффект диуретиков может усиливаться при сопутствующем применении калийуретических диуретиков, кортикостероидов, адренокортикотропного гормона (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, производных салициловой кислоты или антиаритмических средств.

Лекарственные препараты, влияющие на уровень натрия в сыворотке крови: Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при сопутствующем применении таких лекарственных препаратов, как антидепрессанты, нейролептики, противоэпилептические средства и т.д. При длительном применении этих лекарственных препаратов следует проявлять осторожность.

Противодиабетические средства: Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального противодиабетического препарата.

Противоопухолевые средства (напр., циклофосфамид, метотрексат): Сопутствующие применение тиазиднах диуретиков может снижать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Витамин D: Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с витамином D или солями кальция может усиливать повышение уровня кальция в сыворотке крови.

Алкоголь, барбитураты и наркотические вещества: Сопутствующее применение тиазидных диуретиков с алкоголем, барбитуратами и наркотическими веществами может усилить ортостатическую гипотензию.

Особые указания

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией: Выраженная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, принимавших максимальную дозу препарата Эксфорж Н (10 мг/320 мг/25 мг) по сравнению с 1,8% пациентов, принимавших валсартан/гидрохлортиазид (320 мг/25 мг), 0,4% пациентов, принимавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг) и 0,2% пациентов, принимавших гидрохлортиазид/амлодипин (25 мг/10 мг) в контролируемых исследованиях с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с активированной системой ренин-ангиотензин (пациенты с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах), которые применяют антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.

Рекомендовано корректировать такое состояние перед применением препарата Эксфорж Н или пристально наблюдать за пациентом в начале лечения.

Если при применении препарата Эксфорж Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациента следует положить на спину и, если необходимо, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления.

Нарушение функции почек: Поскольку в состав препарата входит гидрохлортиазид, Эксфорж Н следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин). Сообщалось о развитии азотемии у пациентов с хроническими заболеваниями почек при лечении тиазидными диуретиками. Тиазидные диуретики неэффективны как монотерапия при тяжёлом нарушении функции почек (СКФ <30 мл/мин), но могут быть полезны, если они применяются с осторожностью в комбинации с петлевым диуретиком даже у пациентов с СКФ <30 мл/мин. Для пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до умеренной степени коррекция дозы препарата Эксфорж H не требуется.

Следует избегать применения блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРАII) – в том числе валсартана – или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин).

Стеноз почечной артерии: Эксфорж H следует с осторожностью применять для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, так как у таких пациентов могут повышаться уровни мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови.

Нарушение функции печени: Валсартан в основном выводится в неизменённом виде с желчью, тогда как амлодипин активно метаболизируется в печени. Поскольку в состав препарата входят валсартан, гидрохлортиазид и амлодипин, препарат Эксфорж Н следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью без холестаза, максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана, поэтому Эксфорж Н не подходит для этой группы пациентов.

Ангионевротический отек: У пациентов, проходящих лечение валсартаном, сообщалось о развитии ангионевротического отёка, в том числе об отеке гортани и голосовой щели, что вызывало обструкцию верхних дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов уже наблюдались случаи развития ангионевротического отёка при приёме других лекарственных средств, включая ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Если у пациента развивается ангионевротический отёк, приём препарата Эксфорж H следует немедленно прекратить и больше не возобновлять.

Сердечная недостаточность/пациенты перенесшие инфаркт миокарда: В общем, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV степенью по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)) блокаторы кальциевых каналов, в том числе и амлодипин, следует применять с осторожностью. Пациенты, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, (напр., пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к олигурии и/или к прогрессирующей азотемии, а в редких случаях к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или пациентов, перенёсших инфаркт миокарда, всегда должна включать оценку функции почек.

Пациенты с острым инфарктом миокарда: После начала приёма или увеличения дозы амлодипина может обостриться стенокардия или развиться инфаркт миокарда, особенно у пациентов с обструктивным заболеванием коронарных артерий.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводились. При управлении автотранспортными средствами следует помнить, что возможно возникновение головокружения или усталости.

Форма выпуска

По 14 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Срок годности 

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска 

По рецепту.