Кетилепт, таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг, N60

ИНСТРУКЦИЯ

Производитель

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 

Описание

Внешний вид: Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг — белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы E на одной стороне и числа 201 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха. 

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг — белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы E и числа 202 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. 

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг — розовые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы E и числа 203 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. 

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг — темно-розовые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы E и числа 204 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.  

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг — белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы E и числа 205 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. 

Состав

Действующее вещество։ 25 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг и 300 мг кветиапина (в виде 28,78 мг, 115,13 мг, 172,70 мг, 230,26 мг и 345,40 мг кветиапина фумарата соответственно) в каждой таблетке, покрытой пленочной оболочкой. 

Вспомогательные компоненты: 

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг

• Ядро: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), лактозы моногидрат (4,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая 
• Оболочка: Опадри II 33G28523 белый (триацетин, макрогол 3350, лактозы моногидрат (0,42 мг), титана диоксид (E171), гипромеллоза)

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг 

• Ядро: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), лактозы моногидрат (16,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая
• Оболочка: Опадри II 33G28523 белый (триацетин, макрогол 3350, лактозы моногидрат (1,05 мг), титана диоксид (E171), гипромеллоза)

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг 

• Ядро: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), лактозы моногидрат (24,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая 
• Оболочка: Опадри II 33G28523 белый (триацетин, макрогол 3350, лактозы моногидрат (1,1025 мг), титана диоксид (E171), гипромеллоза) Опадри II 33G24283 розовый (железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), триацетин, макрогол 3350, лактозы моногидрат (0,3675 мг), титана диоксид (E171), гипромеллоза) 

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг 

• Ядро: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), лактозы моногидрат (32,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая 
• Оболочка: Опадри II 33G28523 белый (триацетин, макрогол 3350, лактозы моногидрат(1,05 мг), титана диоксид E171, гипромеллоза) Опадри II 33G24283 розовый (железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), триацетин, макрогол 3350, лактозы моногидрат (1,05 мг), титана диоксид (E171), гипромеллоза) 

Кетилепт таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг 

• Ядро: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), лактозы моногидрат (48,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая 
• Оболочка: Опадри II 33G28523 белый (триацетин, макрогол 3350, лактозы моногидрат(2,94 мг), титана диоксид (E171), гипромеллоза) 

Фармакотерапевтическая группа 

Антипсихотические средства, Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины.  

Фармакологические свойства

Механизм действия: Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин, также как и его активный метаболит норкветиапин, взаимодействуют с целым рядом рецепторов к нейротрансмиттерам головного мозга. Кветиапин и норкветиапин обладают сродством к серотониновым (5HT2) и дофаминовым (D1 и D2) рецепторам. Считается, что такой комбинированный антагонизм на уровне рецепторов с более высокой селективностью к рецепторам 5HT2, чем к рецепторам дофамина, вносит свой вклад в клинические антипсихотические свойства препарата, с более низкой предрасположенностью к развитию побочных экстрапирамидных эффектов, чем у типичных антипсихотических средств. Кроме того, норкветиапин имеет высокое сродство к транспортеру норадреналина (NET). Кветиапин и норкветиапин не обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам, но имеют высокое сродство к гистаминовым (H1) и адренергическим (α1) рецепторам и меньшее сродство к адренергическим α2 и серотонинэргическим 5НТ1Арецепторам. Кветиапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинергическим рецепторам, в то время как норкветиапин обладает умереннвм – высоким сродством к некоторым мускариновым рецепторам, что может объяснять его антихолинергический эффект. 

Фармакодинамические эффекты: Активность кветиапина показана в тестах на антипсихотическое действие (например, в тесте условного избегания). Как в функциональных, так и в электрофизиологических исследованиях было установлено, что кветиапин блокирует эффект агонистов дофамина, повышает концентрацию продуктов метаболизма дофамина, что является нейрохимическим индексом блокады рецепторов D2.

Исследования на животных, предпринятые для выявления возможных экстрапирамидных симптомов, выявили атипичный профиль, по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. Даже при длительном применении отсутствовало повышение чувствительности дофаминовых рецепторов D2. Очень слабую каталепсию отмечали при действии кветиапина при дозах, эффективно блокирующих дофаминовые D2-рецепторы. При хроническом введении, кветиапин избирательно действует на лимбическую систему, препарат способен блокировать деполяризацию мезолимбических нейронов, но не влияет на допамин-содержащие нигростриатные нейроны (участвующие в моторной функции). 

Кветиапин обладал минимальной способностью вызывать дистонию у обезьян-капуцинов (Cebus), сенсибилизированных галоперидолом или не получавшим ранее галоперидол в экспериментах с острым и хроническим введением препарата. 

Клиническая эффективность:

Шизофрения: Три плацебо-контролируемых исследования у больных шизофренией с применением различных доз кветиапина, не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств. В плацебо контролированном исследовании, в котором изучали эффект фиксированных доз кветиапина в диапазоне от 75 до 750 мг в сутки, не выявили различий между группами кветиапина и плацебо по частоте экстрапирамидных симптомов или применения сопутствующих холинергических средств. Эффективность долгосрочного применения кветиапина для профилактики рецидивов шизофрении в слепых исследованиях не изучалась. В открытых клинических исследованиях у больных шизофренией продолжение начатого лечения кветиапином эффективно поддерживало улучшение клинического состояния у больных, которые исходно реагировали на начатое лечение, что указывает на определённую эффективность при долгосрочном применении.

Биполярные расстройства: В 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях определялась эффективность доз кветиапина до 800 мг/сутки в лечении эпизодов мании средней и тяжелой степени. В двух исследованиях кветиапин применялся в монотерапии, а в двух других – в качестве дополнительной терапии с литием или вальпроатом натрия. Не было выявлено различий по частоте ЭПС или применения сопутствующих холинергических средств. Отсутствие индуцирования экстрапирамидных симптомов является характерной чертой атипичных антипсихотических препаратов. В двух клинических исследованиях монотерапии кветиапином было показано, что на 3-й и на 12-й неделе кветиапин более эффективен, чем плацебо с точки зрения уменьшения симптомов мании. Отсутствуют данные о длительном применении кветиапина, подтверждающие его эффективность в профилактике маниакальных или депрессивных эпизодов. Имеются ограниченные данные о применении кветиапина в комбинации с литием или дивалпроексом на 3-й и 6-й недели лечения при острых маниакальных эпизодах средней или тяжелой степени. Результаты указывают на аддитивную эффективность на 3-й неделе лечения. Пациенты хорошо переносили комбинированнкю терапию. Второе исследование не выявило эффекта на 6-й неделе лечения. 

Средняя доза кветиапина, назначавшаяся пациентам на последней неделе составляла около 600 мг/сутки и примерно 85% пациентов получали кветиапин в дозах от 400 до 800 мг/сутки. 

В 4 8-недельных клинических исследованиях пациентов с депрессией средней и тяжелой степени, сопровождающей биполярные расстройства типа I и II, было показано, что кветиапин в дозах 300 мг или 600 мг был достоверно более эффективен, чем плацебо. У пациентов наблюдалось, по крайней мере, 50%-е улучшение по общей сумме баллов по шкале MADRS. Между группами, получавшими препарат в дозах 300 мг или 600 мг, различий в эффективности лечения не наблюдалось.

В последующей фазе обоих исследований было установлено, что долгосрочное лечение депрессии, но не мании, пациентов, реагировавших на исходное лечение кветиапином в дозах 300 мг или 600 мг, было эффективным, по сравнению с плацебо.

В 2 исследованиях профилактики рецидивов, в которых оценивалась эффективность комбинации кветиапина со стабилизаторами настроения у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, было показано, что кветиапин, назначаемый в комбинации, был более эффективен, чем монотерапия стабилизаторами настроения с точки зрения продления времени до развития рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов. Риск развития рецидива уменьшался на 70%. Кветиапин назначался два раза в день в дозном интервале от 400 мг до 800 мг в комбинации с литием или вальпроатом натрия. 

В одном 6-недельном рандомизированном исследовании комбинации кветиапина с литием в сравнении с плацебо и кветиапином у взрослых пациентов с острой манией улучшение состояния по шкале мании Янга (YMRS) составило 2.8 баллов в обеих группах, а различие в % пациентов, реагировавших на лечение (определяемое как 50%-е улучшение состояния, по сравнению с исходным по шкале YMRS) составило 11% (79% в группе, получавшей литий, и 68% в группе, не получавшей литий).

В одном долгосрочном исследовании (до 2 лет лечения кветиапином, период средней экспозиции – 191 день) по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами кветиапин превосходил плацебо по удлиннению времени до наступления рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами типа I. В группе, получавшей кветиапин, изменение настроения отмечалось в 91 случае (22,5%), по сравнению с 208 случаями (51,5%) группы плацебо и 95 случаями (26,1%) в группе, получавшей литий. У больных, реагировавших на исходное лечение кветиапином, сравнение эффективности либо продолжения терапии, либо перехода на литий, показало, что переход на препараты лития не удлинял времени до наступления нового рецидива изменений настроения. 

Результаты клинических исследований показывают, что кветиапин эффективен при лечении шизофрении и мании при назначении два раза в сутки, несмотря на то, что фармакокинетическое время полувыведения составляет около 7 часов. Это подтверждается данными исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ), где было установлено, что при применении кветиапина занятость рецепторов 5HT2- и D2 наблюдается в течение 12 часов. Эффективность и безопасность доз превышающих 800 мг не изучались.

Фармакокинетические свойства 

Всасывание: После приема внутрь кветиапин хорошо и быстро всасывается и подвергается интенсивному метаболизму. Прием пищи оказывает незначительное влияние на биодоступность кветиапина. В равновесном состоянии пиковаямолярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35% от концентрации кветиапина. 

Распределение: В терапевтических концентрациях 83% количества препарата связано с белками плазмы крови. 

Биотрансформация: Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. После введения радиоизотопного кветиапина было показано, что в моче и кале выявляется менее 5% неизмененного кветиапина. In vitro показано, что основным ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом P450, является CYP3A4. Норкветиапин, в основном, формируется и выводится с помощью фермента CYP3A4. 

Установлено, что Кетилепт и некоторые его метаболиты, в том числе и норкветиапин, являются слабыми ингибиторами изоферментов цитохрома P450 у человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4), но только в концентрациях, не менее, чем в 5 – 50 раз превосходящих концентрации, наблюдаемые после приема обычных эффективных доз у человека (300 — 800 мг в сутки). На основании этих исследований in vitro представляется маловероятным, что сочетанное применение кветиапина с другими лекарственными средствами приведет к клинически значимому лекарственному подавлению метаболизма другого препарата, опосредованного цитохромом P450. Экспериментальные данные показывают, что кветиапин способен индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в клиническом исследовании по специфическому взаимодействию, проведенном на пациентах с психотическими состояниями, получавших кветиапин, не было установлено повышения активности цитохрома Р450. 

Выведение: После приема внутрь однократной дозы 14C-меченого кветиапина менее 5% введенного количества выделяется в неизменном виде; это свидетельствует о его интенсивном метаболизме. Примерно 73% радиоактивности выводится с мочой и 21% с калом. Период полувыведения кветиапина и норкветиапина соответственно составляют примерно 7 и 12 часов.

Линейность/нелинейность: Фармакокинетика кветиапина линейна в терапевтическом диапазоне доз. 

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь: Отсутствуют данные, подтверждающие взаимосвязь между концентрацией кветиапина в сыворотке и терапевтическим ответом.

Показания 

• Лечение шизофрении
• Лечение маниакальных расстройств
• Лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени при биполярном расстройстве
• Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве
• Профилактика рецидивов маниакальных или депрессивных эпизодов у пациентов с биполярными расстройствами, ранее реагировавших на лечение кветиапином. 

Противопоказания 

• Кетилепт противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата
• Совместное применение с ингибиторами цитохрома P450 3A4, например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, азоловых противогрибковых препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона противопоказано

Беременность и период лактации 

Беременность

Первый триместр: Опубликованные данные о приеме Кетилепта во время беременности (от 300 до 1000 беременностей, окончившихся родами), включая несколько индивидуальных сообщений и некоторые результаты обсервационных исследований, не указывают на повышение риска развития аномалий, связанных с лечением. Однако, приняв во внимание все имеющиеся данные, нельзя сделать однозначный вывод. В экспериментальных моделях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Таким образом, кветиапин можно применять при беременности только, если преимущества оправдывают возможный риск. 

Третий триместр: При экспозиции антипсихотическим средствам (в том числе и кветиапину) во время третьего триместра беременности у новорожденных имелся риск развития побочных эффектов, таких как экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут развиваться с различной степенью тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались случаи возбуждения, повышения или понижения мышечного тонуса, тремора, сонливости, дыхательного дистресса и затруднения кормления. Следовательно, необходимо тщательно наблюдать за состоянием новорождённых.  

Грудное вскармливание

По данным литературы, Кетилепт выделяется в молоко человека, однако степень выделения была различна. 

Поэтому, в связи с отсутствием однозначных данных, кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания или от приема Кетилепта, оценивая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения Кетилептом для матери. 

Фертильность 

Эффект Кетилепта на фертильность человека не исследовался. Повышение уровня пролактина наблюдалось у крыс. Однако, значимость этого наблюдения для человека неизвестна.

Дозировка и способ применения

Для каждого показания имеется свой режим дозировки. Таким образом, следует убедиться, что пациенты получили понятную им информацию об адекватном режиме дозировок для их заболевания.

Режим дозировки 

Взрослым

Лечение шизофрении: Кетилепт следует принимать два раза в день. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). 

Начиная с 4-го дня, обычная эффективная суточная доза препарата Кетилепт составляет 300 — 450 мг. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно уточнить в пределах от 150 мг до 750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени при биполярном расстройстве: Кетилепт следует принимать два раза в день. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейший подбор дозы до 800 мг в сутки к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно уточнить в пределах от 200 мг до 800 мг в сутки. Обычно рекомендуемая эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки. 

Лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве: Для лечения депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах Кетилепт следует принимать один раз в день вечером, перед сном. 

Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая суточная доза составляет 300 мг. 

Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая суточная доза составляет 300 мг. 

Дозы, превышающие 300 мг/сутки должны назначаться врачом, имеющим опыт лечения биполярных расстройств. По результатам клинических исследований, если возникает вопрос о развитии толерантности у некоторых пациентов, целесообразно рассмотреть возможность понижения суточной дозы до 200 мг. 

Профилактика рецидивов биполярных расстройств: Пациенты, реагировавшие на лечение Кетилептом при остром лечении биполярных расстройств, должны продолжать лечение в той же дозе. Впоследствии дозу следует уточнить, в зависимости от индивидуальной клинической реакции и переносимости, в дозном интервале от 300 до 800 мг/день два раза в день. Важно подчеркнуть, что для поддерживающей терапии следует избрать наиболее низкую эффективную дозу.  

Пожилые пациенты: Как и другие антипсихотические препараты и антидепрессанты, Кетилепт следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, особенно в начале курса лечения при подборе доз. 

Скорость подборки доз может быть более медленной, а дневная терапевтическая доза ниже, по сравнению с молодыми пациентами, в зависимости от индивидуальной клинической реакции и переносимости препарата Кетилепт. У пожилых пациентов средний клиренс кветиапина из плазмы крови при пероральном введении может снижаться на 30 — 50%, по сравнению с более молодыми пациентами. Эффективность и безопасность не изучались у лиц, старше 65 лет, страдающих депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах. 

Нарушение функции печени: Кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени. Поэтому у пациентов с диагностированным нарушением функции печени, особенно в начале курса лечения, лечение следует назначать с дозы 25 мг в сутки, а затем ежедневно повышать дозу по 25 — 50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости. 

Способ применения Кетилепт

Кетилепт следует принимать во время еды или независимо от еды.

Побочное действие 

Самыми частыми побочными реакциями Кетилепта (≥10%) являются сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены, повышение уровня триглицеридов в крови, 10 повышение уровня общего холестерина (прежде всего, ЛПНП) в крови, понижение уровня ЛПВП в крови, увеличение массы тела, понижение уровня гемоглобина и экстрапирмидные симптомы.

Нежелательные явления, наблюдаемые при введении Кетилепта и классифицированные по системам организма, ниже перечислены в таком порядке: очень частые >1/10); частые (<1/10 и >1/100); нечастые (<1/100 и >1/1000); редкие (<1/1000); очень редкие (<1/10,000). 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы 

• Очень частые: понижение уровня гемоглобина 
• Частые: лейкопения, пониженное количество нейтрофилов, повышенное количество эозинофилов
• Нечастые: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, понижение количества тромбоцитов 
• Редкие: агранулоцитоз

Нарушения со стороны иммунной системы 

• Нечастые: гиперчувствительность (в том числе и аллергические кожные реакции) 
• Очень редкие: анафилактическая реакция 

Нарушение со стороны эндокринной системы 

• Частые: гиперпролактинемия, повышение общего Т4, снижение свободного Т4, снижение общего Т3, повышение тиреотропного гормона TSH
• Нечастые: снижение свободного Т3, гипотиреоидоз
• Очень редкие: нарушение секреции антидиуретического гормона 

Нарушения со стороны обмена веществ и питания 

• Очень частые: повышение уровня триглицеридов сыворотки, повышение уровня общего холестерина (преимущественно холестерина ЛПНП) понижение уровня холестерина ЛПВП повышение массы тела 
• Частые: повышение аппетита, повышение глюкозы крови до гипергликемических уровней
• Нечастые: гипонатриемия, сахарный диабет, ухудшение течения существующего сахарного диабета 
• Редкие: метаболический синдром

Нарушения психики 

• Частые: ненормальные сновидения и ночные кошмары, мысли о самоубийстве и суицидальное поведение
• Редкие: сомнамбулизм и другие, связанные с ним реакции, такие как разговор во сне и нарушения питания, связанное со сном 

Нарушения со стороны нервной системы 

• Очень частые: головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные симптомы
• Частые: дизартрия 
• Нечастые: судорожные припадки, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия, обмороки 

Нарушение со стороны органа зрения 

• Частые: размытость/нечеткость зрения 

Нарушения со стороны сердца 

• Частые: тахикардия, сильное сердцебиение 
• Нечастые: удлинение интервала QT, брадикардия 

Нарушения со стороны сосудов 

• Частые: ортостатическая гипотензия
• Редкие: тромбоэмболия вен 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения 

• Частые: одышка 
• Нечастые: ринит 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 

• Очень частые: сухость во рту 
• Частые: запор, диспепсия, рвота
• Нечастые: дисфагия
• Редкие: панкреатит, кишечная непроходимость/илеус 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей 

• Частые: повышение сывороточных трансаминаз (AST, ALT), повышение уровня гамма-ГТ, 
• Нечастые: повышение сывороточной трансаминазы АСТ 
• Редкие: желтуха, гепатит 

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей 

• Очень редкие: ангионевротический отёк, синдром Стивенса-Джонсона 
• Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани 

• Очень редкие: рабдомиолиз 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей 

• Нечастые: задержка мочи 

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния 

• Частота неизвестна: синдром отмены препарата у новорождённых

Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы 

• Нечастые: нарушение половой функции 
• Редкие: приапизм, галакторея, набухание молочной железы, нарушения менструального цикла

Общие расстройства и нарушения в месте введения 

• Очень частые: симптомы отмены
• Частые: легкая астения, периферические отеки, раздражительность, повышение температуры тела 
• Редкие: злокачественный нейролептический синдром, гипотермия

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исседований

• Редкие: повышение уровня креатин-фосфокиназы крови

Передозировка 

Симптомы: В общем, обнаруженные признаки и симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, т.е., сонливости, седативного эффекта, тахикардии и гипотензии. 

Кроме того, имеются сообщения о следующих побочных реакциях, связанных с передозировкой кветиапина (монотерапии): удлинение сегмента QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, торможение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, делирий и/или ажитация, кома и смерть. 

У пациентов с имеющимися тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями риск развития эффектов передозировки может повышаться.

Рекомендуемое лечение: Специфический антидот препарата Кетилепт отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов. 

При развитии тяжелых симптомов передозировки или при подозрении на передозировку несколькими лекарственными средствами необходима интенсивная терапия, в том числе освобождение и обеспечение проходимости дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторирование и поддержка сердечно-сосудистых функций. 

На основании данных литературы, пациентам с делирием, ажитацией или однозначным антихолинергическим синдромом можно назначать физостигмин (1-2 мг, при постоянном ЭКГ контроле). Такая терапия не рекомендуется в качестве стандартного метода лечения, так как возможен нежелательный эффект физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать при отсутствии изменений на ЭКГ. Не следует применять физостигмин при аритмиях, предсердножелудочковой блокаде любой степени и расширении зубца QRS. 

Возможности предотвращения всасывания при передозировке не изучались, всё же при тяжёлых интоксикациях можно провести промывание желудка, по возможности в течение первого часа после передозировки, а также рассмотреть целесообразность назначения активированного угля. 

Для лечения стойкой гипотензии, развивающейся при передозировке Кетилептом, следует применять соответствующие методы, такие как внутривенное введение жидкости и назначение симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, так как бета-стимуляция может усугубить гипотонию на фоне альфа-блокады, вызванной кветиапином). 

Тщательное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до выздоровления пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Учитывая первичный эффект Кетилепта на ЦНС, требуется особая осторожность при назначении препарата Кетилепт в сочетании с другими медицинскими препаратами, действующими на центральную нервную систему и алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов, совместно получающих другие препараты, имеющие антихолинергическое (мускаринергическое) действие.

Цитохром P450 (CYP) 3A4 — это фермент, который в основном отвечает за P450-опосредованный метаболизм кветиапина. При исследовании лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев сочетанное введение Кетилепта по 25 мг с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) вызывало 5-8-кратное увеличение AUC кветиапина. На этом основании сочетанное применение кветиапина с ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендуется пить грейпфрутовый сок во время лечения кветиапином. 

При исследовании пациентов, получающих в клинических испытаниях повторные дозы с целью определения фармакокинетики кветиапина до и во время введения карбамазепина (известного индуктора печеночных ферментов) совместное применение с карбамазепином значительно повышало клиренс кветиапина. Повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (по площади под фармакокинетической кривой концентрации-времени AUC) примерно до 13% экспозиции при изолированном применении кветиапина, однако у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. Вследствие такого взаимодействия концентрации препарата в плазме крови могут быть низкими, что может повлиять на эффективность кветиапина.

Сочетание Кетилепта с фенитоином (другим индуктором микросомальных ферментов) приводит к резкому повышению (примерно на 450%) клиренса кветиапина из плазмы. У пациентов, получающих индукторы печеночных ферментов, лечение препаратом Кетилепт можно назначать только, если врач сочтет, что преимущества лечения кветиапином преобладают риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно подчеркнуть, что любые изменения в индукторе следует проводить постепенно и при необходимости заменить препарат, который не обладает фермент-индуцирующими свойствами (например, на вальпроат натрия).

При одновременном применении Кетилепта с циметидином (известным ингибитором ферментов Р450) фармакокинетика кветиапина не изменяется.

Тиоридазин повышал клиренс кветиапина из плазмы после перорального введения примерно на 70%. 

Фармакокинетика кветиапина в значительной мере не изменялась при его сочетании с рисперидоном или галоперидолом. 

Фармакокинетика кветиапина в значительной мере не изменялась при его сочетании с антидепрессантом имипрамином (известным ингибитором CYP2D6) и флуоксетином (известным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика лития не изменялась при его сочетании с кветиапином. 

В 6-недельном рандомизированном исследовании кветиапина и лития в сравнении с плацебо у взрослых пациентов с острой манией экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности тремор),  сонливость и увеличение массы тела наблюдались чаще в группе, где литий добавлялся к кветиапину, по сравнению с группой, где литий добавлялся к плацебо.

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина не обнаруживала клинически существенных изменений при их одновременном применении. Ретроспективное исследование детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба препарата, выявило более высокую частоту лейкопении и нейтропении в группе, получавших комбинацию, по сравнению с группами монотерапии. 

Специальных исследований взаимодействия часто используемых сердечно-сосудистых препаратов с кветиапином не проведено. 

Следует соблюдать осторожность при комбинировании Кетилепта с препаратами, о которых известно, что они изменяют электролитный баланс или удлиняют интервал QT. 

Наблюдались ложно-положительные результаты по иммунотесту на метадон и трициклические антидепрессанты у больных, получавших кветиапин. Сомнительные результаты иммунотеста рекомендуется подверждать с помощью хроматографических методов. 

Специальные указания

Так как препарат Кетилепт применяется при различных показаниях, его профиль безопасности следует оценивать с учётом индивидуального диагноза пациента и назначенной дозы препарата.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет: Кетилепт не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет за отсутствием данных по использованию препарата Кетилепт в данной возрастной группе. Данные клинических исследований указывают, что кроме известного профиля безопасности, определенного у взрослых, некоторые нежелательные эффекты встречаются с большей частотой у детей и подростков, по сравнению с взрослыми (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и синкопе), а, некоторые побочные эффекты имеют другой смысл у детей и у взрослых (например, экстрапирамидные симптомы и раздражительность). Кроме того, был выявлен один побочный эффект, который не наблюдался у взрослых (повышение артериального давления). Изменения в результатах тестов функции щитовидной железы также наблюдались у детей и подростков. 

Кроме того, безопасность и влияние долгосрочного лечения на рост и созревание не изучалось в течение периода времени, превышающего 26 недель. Влияние долгосрочного применения препарата на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно. 

Неправильное применение и злоупотребление: Поступали сообщения о случаях неправильного применения или злоупотребления. Следует проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с алкоголизмом или злоупотреблением наркотическими препаратами в анамнезе. 

Риск развития метаболических нарушений: На основании наблюдавшегося в клинических исследованиях риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, изменение содержания липидов и глюкозы крови (гипергликемии), метаболические параметры следует контролировать в начале лечения, а изменение этих параметров следует регулярно проверять по ходу лечения. Ухудшение этих параметров следует корректировать, исходя из клинической необходимости.

Сонливость и головокружение: Лечение Кетилептом сопровождалось сонливостью и связанными с ней симптомами, например седацией. По данным клинических исследований лечения больных с биполярной депрессией, начало проявления этих симптомов приходилось на первые 3 дня лечения, в основном эти симптомы были умеренной или средней тяжести. Пациентам с депрессией при биполярных расстройствах, испытывающим сонливость тяжёлой степени, может потребоваться более частый контакт с врачом в течение как минимум 2 недель с момента развития сонливости или до улучшения симптомов; может возникнуть необходимость рассмотрения отмены препарата. 

Сердечно-сосудистые заболевания: Кетилепт следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечнососудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. 

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов. В таком случае следует рассмотреть целесообразность понижения дозы или более медленной подборки дозы. Режим более медленной подборки доз следует рассмотреть при назначении препарата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. 

Гипергликемия: Гипергликемия или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождающегося развитием кетоацидоза или комы, иногда со смертельным исходом, описаны в редких случаях. В некоторых случаях этому предшествовало повышение массы тела, что можно рассматривать как предрасполагающий фактор. Рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение в соответствии с имеющимися указаниями по применению антипсихотических препаратов. Пациенты, получающие антипсихотические препараты, включая и Кетилепт, должны наблюдаться по поводу развития признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а больных диабетом, а также пациентов, имеющих риск развития сахарного диабета, необходимо регулярно обследовать по поводу ухудшения гликемического контроля.

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией: Кветиапин не разрешен к применению у пациентов с психозом, связанным с деменцией. Приблизительно 3-кратное повышение риска нежелательных явлений в мозговом кровообращении отмечено в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в популяции с деменцией в случае применения некоторых атипичных антипсихотиков. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск нельзя исключить также и в случае применения других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска инсульта. 

Запор и кишечная непроходимость: Запор является фактором риска с точки зрения кишечной непроходимости. Поступали сообщения о запорах и кишечной непроходимости на фоне приема кветиапина. Сообщалось о смертельных исходах у пациентов, имевших повышенный риск кишечной непроходимости, в том числе у лиц, совместно получавших лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника, которые не сообщили врачу о развитии у них запора. Пациенты с кишечной непроходимостью и нуждаются в тщательном мониторировании и экстренной медицинской помощи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Вследствие первичного влияния на центральную нервную систему, Кетилепт может снижать уровень бодрствования пациентов. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует рекомендовать пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами или опасными механизмами. 

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой расфасованы по 10 штук в блистер из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению упакованы в картонную пачку. 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 oС. Хранить в недоступном для детей месте.  

Срок годности 

5 лет

Не использовать препарат Кетилепт после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска 

Отпускается по рецепту врача.