ИНСТРУКЦИЯ

Производитель 

Берлин-Хеми.

Владелец регистрационного удостоверения: Менарини Интернэшнл Оперейшнз, Люксембург.

Лекарственная форма

Таблетки.

Описание 

Круглые двояковыпуклые таблетки почти белого цвета, с односторонней крестообразной насечкой для деления. 

Таблетки можно разделить на четыре одинаковые части.

Состав Նեբիլետ

В одной таблетке препарата Небилет содержится:

Действующее вещество:  5 мг небиволола (в виде небиволола гидрохлорида).

Вспомогательные вещества:  Полисорбат 80 (E433), гипромеллоза (E464), лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кроскармеллозы натриевая соль (E468), целлюлоза микрокристаллическая (E460), кремния диоксид коллоидный безводный (E551), магния стеарат (E572). 

Фармакотерапевтическая группа

Селективный блокатор -адренорецепторов.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика 

Небиволол представляет собой смесь двух энантиомеров: SRRR-небиволола (или D-небиволол) и RSSS-небиволола (или L-небиволол). Он объединяет два фармакологических действия:

• является конкурентным и селективным блокатором 1-адренорецепторов: этот эффект относят за счет SRRR-энантиомера (D-энантиомера)
• обладает мягкими вазодилатирующими свойствами в результате вступления в обмен с L-аргинином/азота оксидом

При однократном и повторном приеме небиволола снижаются частота сердечных сокращений и артериальное давление в покое и при нагрузке – как у пациентов с нормальным давлением, так и у страдающих артериальной гипертензией. Гипотензивное действие при длительном лечении сохраняется. 

В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не возникает. 

Во время кратковременного и длительного лечения небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, снижение показателя сердечного выброса в покое и при нагрузке ограничено по причине увеличения ударного объема. Клиническое значение этих гемодинамических различий в сравнении с другими блокаторами — адренорецепторов еще не полностью выяснено. 

У пациентов с гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредованную моноксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция ослаблена. 

Исследования in-vitro и in-vivo на животных показали, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью. 

Эксперименты in-vitro и in-vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не оказывает стабилизирующего действия на мембраны.

У здоровых пробандов небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной физической нагрузки или на выносливость.

Имеющиеся в распоряжении доклинические и клинические данные, полученные у пациентов с артериальной гипертензией, не свидетельствуют о том, что небиволол оказывает негативное влияние на эректильную функцию.

Фармакокинетика 

После перорального введения происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. На всасывание небиволола пища влияния не оказывает; его можно принимать независимо от приема пищи или во время еды.

Небиволол подвергается всесторонней метаболизации, частично – с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизация небиволола происходит путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. 

Метаболизация небиволола путем ароматического гидроксилирования подвержена генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от цитохрома CYP2D6. Биодоступность перорально введенного небиволола составляет в среднем 12% у индивидуумов с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом. При достижении устойчивого состояния (steady-state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме неизмененного небиволола у индивидуумов c медленным метаболизмом приблизительно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом.

При анализе суммы, состоящей из неизмененной субстанции и активных метаболитов, разница максимальных показателей концентрации в плазме является 1,3–1,4- кратной. Исходя из различия в степени метаболизации, дозу препарата Небилет следует устанавливать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента: лицам с медленным метаболизмом может, таким образом, потребоваться препарат в более низкой дозе.

У лиц с быстрым метаболизмом показатели периода полувыведения энантиомеров небиволола составляют в среднем 10 часов. У индивидуумов с медленным метаболизмом  эти показатели в 3–5 раз больше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация в плазме RSSS-энантиомера несколько выше, чем таковая SRRR-энантиомера. У индивидуумов с медленным метаболизмом эта разница больше. У лиц с быстрым метаболизмом показатели периода полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляют в среднем 24 часа, а у лиц с медленным метаболизмом эти показатели, приблизительно, в два раза больше.

Устойчивый уровень небиволола в плазме у большинства пациентов (лица с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 часов, а гидроксиметаболитов – спустя несколько суток. 

При введении небиволола в количестве от 1 до 30 мг показатели концентрации в плазме пропорциональны дозе. На фармакокинетику небиволола возраст влияния не оказывает. 

В плазме оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание SRRRнебиволола с белками плазмы составляет 98,1%, а RSSS-небиволола – 97,9%. 

Через неделю после введения 38% от введенного количества выводится через почки и 48% – с калом. Выведение неизмененного небиволола через почки составляет менее 0,5% от от введенного количества.

Показания 

Области применения 

Артериальная гипертензия: Лечение при эссенциальной артериальной гипертензии 

Хроническая сердечная недостаточность: Лечение при стабильной хронической сердечной недостаточности легкой и средней степеней тяжести в качестве дополнения к стандартным методам лечения у пожилых пациентов ≥ 70 лет.

Противопоказания  

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к одному из прочих компонентов препарата
• Печеночная недостаточность или нарушения функции печени
• Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или периоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения действующих веществ, обладающих инотропным эффектом

Кроме того, как и другие -адреноблокаторы, Небилет противопоказан при:

• синдроме слабости синусового узла (sick-sinus-syndrom), включая синоатриальную блокаду
• АВ-блокаде II и III степени (без искусственного водителя ритма)
• бронхоспазме и бронхиальной астме в анамнезе
• нелеченной феохромоцитоме
• метаболическом ацидозе
• брадикардии (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 в минуту)
• артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст.)
• тяжелых нарушениях периферического кровообращения

Беременность и кормление грудью

Беременность 

Небиволол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказывать отрицательное воздействие на беременность и/или плод и новорожденного. В целом, считается, что -адреноблокаторы уменьшают кровоток в плаценте, с чем связывают замедление роста, внутриутробную гибель, выкидыш и преждевременные схватки. У плода и новорожденного могут иметь место нежелательные явления, такие, как, например, гипогликемия и брадикардия. Если лечение -адреноблокаторами необходимо, то предпочтение следует отдать 1-селективным -адреноблокаторам.

Небиволол следует применять во время беременности лишь тогда, когда в этом есть настоятельная необходимость. Если необходимо лечение небивололом, следует проводить наблюдение за маточно-плацентарным кровотоком и за ростом плода. При обнаружении вредного влияния на беременность или на плод необходимо рассмотреть вопрос о лечении альтернативными препаратами. За новорожденным нужно установить тщательный контроль. Появления таких симптомов, как гипогликемия и брадикардия, в большинстве случаев можно ожидать в течение первых 3 дней.

Период кормления грудью 

Эксперименты на животных показали, что небиволол переходит в материнское молоко. Неизвестно, имеет ли место этот процесс и у человека. Большинство блокаторов — адренорецепторов, в особенности липофильные соединения – такие, как небиволол и его активные метаболиты – переходят, хотя и в разной степени, в материнское молоко. Риск в отношении новорожденных/младенцев исключить невозможно. Поэтому матерям, получающим небиволол, грудью кормить не следует. 

Фертильность 

Небиволол не оказывал влияния на фертильность крыс, за исключением его введения в дозах, которые в несколько раз превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека – в этих случаях у крыс и мышей наблюдалось неблагоприятное воздействие на мужские и женские органы репродукции. О влиянии небиволола на фертильность у человека ничего неизвестно. 

Дозировка и способ применения

Дозировка 

Артериальная гипертензия 

Взрослые: Доза составляет 1 таблетку (5 мг небиволола) в сутки; препарат желательно принимать всегда в одно и то же время суток. 

Гипотензивный эффект проявляется через 1–2 недели лечения. Иногда оптимальное действие достигается лишь спустя 4 недели.

Комбинация с другими гипотензивными средствами: Блокаторы -адренорецепторов можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. До сих пор дополнительный гипотензивный эффект наблюдался только при комбинации препарата Небилет 5 мг с 12,5–25 мг гидрохлортиазида. 

Пациенты с почечной недостаточностью: Для больных, страдающих почечной недостаточностью, рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно повысить до 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью: Данные в отношении применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени имеются лишь в ограниченном количестве. По этой причине применение препарата Небилет у таких пациентов противопоказано.

Пациенты пожилого возраста: Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно повысить до 5 мг. Однако, учитывая недостаточный опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет, при его назначении этим пациентам требуется осторожность и тщательный контроль. 

Дети и подростки: Безопасность и эффективность препарата Небилет у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные на эту тему отсутствуют. По этой причине применение препарата у детей и подростков не рекомендуется.

Хроническая сердечная недостаточность 

Лечение при стабильной хронической сердечной недостаточности должно начинаться с медленного титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.

Таким пациентам назначают препарат в случае, если у них имеет место стабильная хроническая сердечная недостаточность без эпизодов ее острой декомпенсации в течение последних 6 недель.

Лечение при хронической сердечной недостаточности должен проводить опытный врач. 

У пациентов, принимающих другие сердечно-сосудистые препараты, включая диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы АКФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II – перед началом лечения препаратом Небилет – подобранная доза этих медикаментов в течение последних 2 недель должна быть стабильной

Начальное титрование дозы следует осуществлять по следующей схеме, выдерживая при этом интервалы от одной до двух недель и ориентируясь на переносимость пациентом препарата в этой дозе: 1,25 мг небиволола один раз в сутки, можно повысить до 2,5 мг один раз в сутки, затем – до 5 мг раз в сутки, а затем – до 10 мг один раз в сутки.

Максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг небиволола один раз в сутки. 

В начале лечения и при каждом повышении дозы пациент должен не менее 2 часов находиться под наблюдением опытного врача – чтобы убедиться в том, что клиническое состояние остается стабильным (особенно в плане артериального давления, частоты сердечных сокращений, нарушений проводимости, а также симптомов утяжеления сердечной недостаточности). 

Появление побочных действий может привести к тому, что не всем пациентам можно будет проводить лечение препаратом в максимальных рекомендуемых дозах. При необходимости можно поэтапно снова снизить уже достигнутую дозу или, соответственно, вновь к ней возвратиться.

При усугублении сердечной недостаточности или при непереносимости препарата в фазе его титрования, дозу небиволола рекомендуется вначале снизить или, при необходимости, немедленно его отменить (при появлении тяжелой гипотонии, усугублении сердечной недостаточности с острым отеком легких, при развитии кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или АВ-блокады).

Как правило, лечение при стабильной хронической сердечной недостаточности небивололом является долгосрочным. 

Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, поскольку, это может привести к временному усугублению сердечной недостаточности. Если отмена препарата необходима, то дозу следует снижать поэтапно, снижая ее в два раза с интервалом в одну неделю. 

Пациенты с почечной недостаточностью: Поскольку титрование дозы до максимально переносимой осуществляется индивидуально, ее коррекция при почечной недостаточности от легкой до средней степени тяжести не требуется.

Опыта применения препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (креатинин сыворотки ≥ 250 мкмоль/л) нет. Поэтому применение небиволола у этих пациентов не рекомендуется. 

Пациенты с печеночной недостаточностью: Данные в отношении применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью имеются лишь в ограниченном количестве. По этой причине применение препарата Небилет у таких пациентов противопоказано.

Пожилые пациенты: Поскольку титрование дозы до максимально переносимой осуществляется в индивидуальном порядке, ее коррекция не требуется. 

Способ применения 

Внутрь. Таблетки можно принимать вместе с пищей. 

Побочное действие 

Нежелательные явления при артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности – из-за различий в заболеваниях, лежащих в основе этих состояний – приведены раздельно.

Артериальная гипертензия 

Наблюдавшиеся побочные действия, которые в большинстве случаев имели форму от легкой до средней степени тяжести, классифицированные по системам органов и частоте, перечислены ниже: 

Нарушения со стороны иммунной системы

• Неизвестно: ангионевротический отек, гиперчувствительность

Психические нарушения

• Иногда: кошмарные сновидения, депрессия

Нарушения со стороны нервной системы

• Часто: головные боли, чувство оглушенности, парестезии
• Очень редко: синкопе

Нарушения со стороны глаз

• Иногда: нарушения зрения

Патология со стороны сердца

• Иногда: брадикардия, сердечная недостаточность, замедление атриовентрикулярной проводимости / АВ блокада

Сосудистая патология

• Иногда: гипотония, усугубление перемежающейся хромоты

Нарушения со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения

• Часто: диспноэ
• Иногда: бронхоспазм

Нарушения со стороны желудочно кишечного тракта

• Часто: запор, тошнота, диарея
• Иногда: диспепсия, метеоризм, рвота

Патология со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

• Иногда: зуд, кожная сыпь эритематозного характера
• Очень редко: усугубление течения псориаза
• Неизвестно: крапивница

Хроническая сердечная недостаточность

Данные о побочных действиях при хронической сердечной недостаточности получены в результате клинических исследований с плацебо-контролем, в которых 1067 пациентов получали небиволол и 1061 пациент — плацебо. О побочных действиях в данном исследовании, возможно связанных с приемом препарата, сообщили, в общей сложности, 449 пациентов, принимавших небиволол (42,1%), и 334 пациента, принимавшие плацебо (31,5%). Самыми частыми побочными действиями, о которых сообщали пациенты, принимавшие небиволол, были брадикардия и чувство оглушенности, отмечавшиеся, приблизительно, у 11% пациентов. Соответствующая частота у пациентов, принимавших плацебо, составляла, приблизительно, 2% и 7%.

Сообщалось о следующей частоте побочных действий, предположительно связанных с приемом препарата и рассматриваемых в качестве характерных и значимых при лечении по поводу хронической сердечной недостаточности:

• усугубление сердечной недостаточности наблюдалось у 5,8% пациентов, принимавших небиволол, и у 5,2% пациентов, принимавших плацебо
• ортостатическая гипотония имела место у 2,1% пациентов, принимавших небиволол, и у 1,0% пациентов, принимавших плацебо
• непереносимость лекарственного средства наблюдалось у 1,6% пациентов, принимавших небиволол, и у 0,8% пациентов, принимавших плацебо
• АВ-блокада I степени возникала у 1,4% пациентов, принимавших небиволол, и у 0,9% пациентов, принимавших плацебо
• отеки нижних конечностей имели место у 1,0% пациентов, принимавших небиволол, и у 0,2% пациентов, принимавших плацебо.

Передозировка  

Данных, касающихся передозировки препарата Небилет, не имеется. 

Симптомы

Симптомами передозировки -адреноблокаторов являются: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность. 

Лечение

В случае передозировки или развития реакции гиперчувствительности следует обеспечить постоянное наблюдение за пациентом и лечение в условиях отделения интенсивной терапии. Рекомендуется контроль содержания глюкозы в крови. Всасыванию действующего вещества, еще находящегося в желудочно-кишечном тракте, можно воспрепятствовать путем промывания желудка, назначения активированного угля и слабительных средств. Может понадобиться проведение искусственной вентиляции легких. Для устранения брадикардии или повышенной ваготонии рекомендуется введение атропина или метил атропина. Лечение при артериальной гипотонии и шоке следует проводить с помощью плазмы/плазмозаменителей и, при необходимости, катехоламинов.

Бета-блокирующее действие можно купировать медленным внутривенным введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы, приблизительно, 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения ожидаемого эффекта. В случаях резистентности изопреналин можно комбинировать с допамином. Если эта мера не приводит к желаемому эффекту, то можно ввести в/в глюкагон из расчета 50–100 мкг/кг. При необходимости инъекцию в течение часа следует повторить и затем – если нужно – провести в/в инфузию глюкагона из расчета 70 мкг/кг/час. В экстремальных случаях – при брадикардии, резистентной к терапии – можно применить искусственный водитель ритма. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Совместное применение не рекомендуется

Антиаритмические препараты I группы (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон): Может усиливаться воздействие на атриовентрикулярную проводимость и отрицательный инотропный эффект.

Антагонисты кальция типа верапамила / дилтиазема: Отрицательное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим -адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотонии и АВ-блокаде.

Гипотензивные препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдофа, рилменидин): Совместное применение с гипотензивными препаратами центрального действия может – из-за снижения тонуса симпатической нервной системы центрального характера (снижение частоты сердечных сокращений и ударного объема, вазодилатация) – привести к усугублению сердечной недостаточности. 

Особые указания

Общими для β-адреноблокаторов являются следующие предупреждения и меры предосторожности. 

Анестезия: Блокада -адренорецепторов снижает риск нарушений сердечного ритма при введении в наркоз и интубации. Если при подготовке к хирургическому вмешательству блокаду — адренорецепторов необходимо прервать, то -адреноблокаторы следует отменить не менее чем за 24 часа до этого.

Определенные анестетики, вызывающие угнетение миокарда, следует применять с осторожностью. Появление вагусных реакций у пациента можно предупредить с помощью внутривенного введения атропина.

Сердце и сосуды: Как правило, -адреноблокаторы не назначаются пациентам с нелеченной сердечной недостаточностью до тех пор, пока не стабилизируется их состояние. 

У пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, прекращать терапию — адреноблокаторами следует постепенно, то есть в течение 1–2 недель. При необходимости – чтобы воспрепятствовать обострению стенокардии – рекомендуется одновременно начать лечение препаратами-заменителями.

Блокаторы -адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если пульс в покое снижается до показателей ниже 50–55 ударов в минуту и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, то дозу следует снизить. 

Блокаторы -адренорецепторов следует применять с осторожностью у: 

• пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно, перемежающаяся хромота), так как может наступить обострение этих заболеваний
• пациентов с АВ-блокадой I степени в связи с отрицательным воздействием — адреноблокаторов на проводимость
• пациентов со стенокардией Принцметала из-за вазоконстрикции коронарных артерий, обусловленной активизацией -адренорецепторов: блокаторы -адренорецепторов могут повышать частоту приступов стенокардии и увеличивать их продолжительность

Обмен веществ и эндокринная система: Небилет не оказывает влияния на уровень глюкозы у больных диабетом. Несмотря на это, в данном случае необходимо соблюдать осторожность, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (тахикардия, сердцебиение). 

При гиперфункции щитовидной железы -адреноблокаторы могут маскировать такой симптом заболевания, как тахикардия. При внезапном прекращении терапии эти симптомы могут усилиться.

Дыхательная система: У пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей — адреноблокаторы следует применять с осторожностью, так как может усилиться констрикция дыхательных путей.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами 

Исследования по воздействию препарата Небилет на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов не проводились. Исследования фармакодинамики показали, что Небилет не оказывает влияния на психомоторную функцию. При управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов следует учитывать, что иногда могут иметь место чувство оглушенности и усталости.

Форма выпуска

Первичная упаковка состоит из прозрачной жесткой ПВХ-пленки и приваренной к ней твердой алюминиевой фольги. 

Упаковки по 7, 14, 28 таблеток.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.  

Хранить в недоступном для детей месте. 

Срок годности 

3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. 

Условия отпуска 

По рецепту.