ИНСТРУКЦИЯ

Производитель 

АО «Гриндекс», Латвия.

Лекарственная форма

Таблетки. 

Описание Կարվիդիլ

6,25 мг таблетки – круглые двояковыпуклые таблетки желтоватого цвета с темно-желтыми вкраплениями и риской на одной стороне. 

12,5 мг таблетки – круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета с темно-розовыми вкраплениями и риской на одной стороне. 

25 мг таблетки – круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с риской на одной стороне. 

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: 6,25 мг, 12,5 мг или 25 мг карведилола (Carvedilolum). 

Вспомогательные вещества: Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый (Е172) (в таблетках 6,25 мг и 12,5 мг), железа оксид красный (Е172) (в таблетках 12,5 мг).

Фармакологические свойства 

Фармакотерапевтическая группа: альфа- и бета-адреноблокаторы.

Фармакодинамика

Карведилол является блокатором адренорецепторов с многосторонним действием и с блокирующими свойствами α1, β1 и β2 адренорецепторов. Доказано, что для карведилола присуще действие, защищающее органы. Карведилол является сильным антиоксидантом и связывающим агентом химически активных радикалов кислорода. Карведилол является рацемической смесью, и обоим R(+) и S(-) энантиомерам присущи блокирующие α адренорецепторы и антиоксидантные свойства. Карведилол действует антипролиферативно на клетки гладкой мускулатуры кровеносных сосудов человека. 

Уменьшение окислительного стресса доказано в клинических испытаниях при измерении разных маркеров во время длительного лечения пациентов карведилолом. 

Блокирующее -адренорецепторы действие карведилола неселективно в отношении 1 и 2 адренорецепторов и связано с S(-) энантиомером.  

Карведилолу не присуще внутреннее симпатомиметическое действие и (подобно пропранололу) стабилизирующие мембраны свойства. Карведилол угнетает ренин ангиотензин-альдостероновую систему посредством  блокады, что уменьшает высвобождение ренина, таким образом, задержка жидкости появляется редко. 

Карведилол уменьшает сопротивление периферических кровеносных сосудов, селективно блокируя 1 адренорецепторы. Карведилол уменьшает повышение кровяного давления, вызванное фенилэфрином, агонистом 1 адренорецепторов, но не повышение кровяного давления, вызываемое ангиотензином II.

Фармакокинетика

Всасывание: После применения внутрь капсул 25 мг клинически здоровым людям карведилол быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме Cmax 21 мг/л после примерно 1,5 часов (Tmax). Значения Cmax линейно зависят от дозы. После применения внутрь карведилол подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения, поэтому у клинически здоровых мужчин абсолютная биодоступность составляет примерно 25 %. 

Карведилол представляет собой рацемическую смесь, и S(-) энантиомер метаболизируется быстрее, чем R(+) энантиомер, поэтому его абсолютная пероральная биодоступность составляет 15 %, по сравнению с 31 % R(+) энантиомера. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме примерно в 2 раза больше, чем концентрация S-карведилола.

В исследованиях in vitro доказано, что карведилол является субстратом высвобождения транспортного протеина Р-гликопротеина. Роль Р-гликопротеина в обращении карведилола доказана также in vivo у клинически здоровых людей. 

Распределение: Карведилол является выражено липофильным соединением и около 95 % карведилола связываются с протеинами плазмы. Объем распределения находится в пределах от 1,5 до 2 л/кг.

Биотрансформация: У людей карведилол широко метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации в разные метаболиты, которые главным образом выводятся с желчью. У животных доказана про лекарственная энтерогепатическая циркуляция.

Деметилирование и гидроксидация у фенольного кольца образует 3 метаболита с блокирующим действием на β-адренергические рецепторы. Основываясь на предклинических исследованиях, 4’-гидроксифенола метаболит приблизительно в 13 раз более сильный β-блокатор, чем карведилол. По сравнению с карведилолом у трех активных метаболитов имеется слабое вазодилатирующее действие. У людей концентрация трех активных метаболитов примерно в 10 раз ниже, чем у лекарства. Двое из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются очень сильными антиоксидантами, которые в 30-80 раз сильнее карведилола.

Показания 

• Эссенциальная гипертензия.  
• Хроническая стабильная стенокардия. Карведилол назначается для профилактической терапии хронической стабильной стенокардии. 
• Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Карведилол назначается для лечения стабильно легкой, средне-тяжелой и тяжелой хронической сердечной недостаточности пациентам с эуволемией в дополнение к стандартной терапии, например, диуретическим средствам, дигоксину и ингибиторам АПФ. 

Противопоказания  

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу. 
• Нестабильная/декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Нарушения функций печени с клиническими проявлениями. 

Также как другие β блокаторы, карведилол нельзя назначать пациентам с:

• AV блокадой 2 или 3 степени (если только не введен постоянный кардиостимулятор). 
• Тяжелой брадикардией (<50 ударов в минуту). 
• Синдромом слабости синусного узла (также синуатриальная блокада). 
• Тяжелой гипотензией (систолическое кровяное давление <85 мм рт. ст.).
• Кардиогенным шоком.
• Обструктивным заболеванием легких. 
• Бронхоспазмом или бронхиальной астмой в анамнезе.

Беременность и кормление грудью

Беременность

Отсутствует достаточный клинический опыт применения карведилола у беременных. 

Для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие, исследования на животных недостаточны. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение карведилола в период беременности возможно только в случаях, когда потенциальная польза оправдывает возможный риск.

Бета адреноблокаторы уменьшают кровоснабжение плаценты, что может вызвать внутриматочную гибель плода и преждевременные роды. Также у плода и новорожденного могут появиться побочные явления (особенно гипогликемия и брадикардия). В послеродовом периоде у новорожденного может быть увеличен риск сердечных и легочных осложнений. В опытах на животных тератогенное влияние карведилола обоснованно не доказано.

Грудное вскармливание

В исследованиях на животных доказано, что карведилол и его метаболиты поступают в молоко матери. Неизвестно, выделяется ли карведилол с молоком матери у людей, поэтому во время применения карведилола кормить ребенка грудью не рекомендуется.

Дозировка и способ применения

Дозы

Эссенциальная гипертензия 

Взрослые: Начальная доза терапии составляет 12,5 мг один раз в день. Через 2 дня дозу увеличивают до обычной дозы – 25 мг один раз в день. Если необходимо, дозу можно увеличить, по крайней мере, с 2-х недельным интервалом до максимальной дозы – 50 мг, которую применяют за один раз или делят на несколько приемов. 

Пожилые пациенты: Пожилым пациентам доза 12,5 мг в некоторых случаях обеспечивает достаточный терапевтический эффект. Если ответная реакция недостаточна, дозу можно увеличить до максимальной рекомендуемой дозы – 50 мг, которую применяют один раз в день или делят на несколько приемов.

Хроническая стабильная стенокардия 

Начальная доза терапии составляет 12,5 мг два раза в день. Через 2 дня дозу увеличивают до 25 мг два раза в день. 

При необходимости дозу в дальнейшем можно постепенно увеличивать каждые две недели или реже. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 100 мг в разделенных дозах (два раза в день).

Пожилые люди: Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг два раза в день два дня. Потом лечение продолжают с дозой 25 мг два раза в день, что является рекомендуемой максимальной суточной дозой.

Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 

Лечение таблетками карведилола можно начинать только под наблюдением врача в больнице после тщательной оценки состояния пациента. 

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от нужд пациента. 

Перед подбором каждой следующей дозы специалисту здравоохранения с опытом лечения сердечной недостаточности, в день, когда доза увеличивается, следует провести клиническое обследование пациента, чтобы удостовериться, что клиническое состояние сохраняется стабильным. Дозу карведилола нельзя увеличивать, если наблюдают усугубление сердечной недостаточности со времени последнего посещения или признаки декомпенсированной нестабильной сердечной недостаточности. 

Пациентам, которые применяют диуретические средства и/или дигоксин, и/или ингибиторы АПФ, дозы этих лекарств следует стабилизировать перед началом терапии таблетками карведилола. 

Взрослые: Рекомендуемая начальная доза терапии составляет 3,125 мг два раза в день две недели. При хорошей переносимости этой дозы, потом ее увеличивают не быстрее, чем через каждые 2 недели до 6,25 мг два раза в день, затем 12,5 мг два раза в день, затем – 25 мг два раза в день. Дозу следует увеличивать до достижения высшей границы переносимости пациента.

Рекомендуемая максимальная суточная доза для всех пациентов с тяжелой ХСН и пациентов с ХСН легкой и средней тяжести, с массой тела до 85 кг, составляет 25 мг два раза в день. Для пациентов с ХСН легкой или средней тяжести с массой тела больше 85 кг, рекомендуемая максимальная доза составляет 50 мг два раза в день.

Во время увеличения дозы пациентам с систолическим кровяным давлением < 100 мм рт. ст. возможно ухудшение деятельности почек и/или сердца. Поэтому, перед каждым увеличением дозы врачу следует оценить функции почек этих пациентов и проверить, не появились ли усугубление сердечной недостаточности или симптомы вазодилатации. 

Кратковременное усугубление сердечной недостаточности, вазодилатацию или задержку жидкости можно устранить, подобрав дозу диуретических средств или ингибиторов АКЭ, или же изменив, или кратковременно прекратив терапию карведилолом. В этом случае дозу карведилола нельзя увеличивать до тех пор, пока не стабилизируются усугубление сердечной недостаточности или симптомы вазодилатации.

Если применение карведилола прекращают дольше, чем на две недели, терапию следует возобновить с 3,125 мг два раза в день и постепенно увеличивать в соответствии с ранее упомянутыми рекомендациями о дозах.

Нарушения деятельности печени: Пациентам с нарушениями деятельности печени следует снизить дозу карведилола. Пациентам с тяжелыми нарушениями деятельности печени карведилол противопоказан.

Нарушения деятельности почек: Дозы не следует менять, если только систолическое кровяное давление выше 100 мм рт. ст.

Педиатрическая популяция: Безопасность и эффективность применения карведилола у детей (в возрасте до 18 лет) не выяснена. 

Способ применения 

Для применения внутрь. 

Таблетки карведилола следует применять во время еды.

Побочное действие

Частота побочных действий не зависит от величины дозы, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии.

Нежелательные побочные действия (НПД) указаны в соответствии с классификацией систем органов MedDRA и с группами частоты CIOMS: Очень часто ≥1/10, Часто ≥1/100 до <1/10, Реже ≥1/1000 до <1/100, Редко ≥1/10 000 до <1/1000, Очень редко <1/10 000).

О нижеуказанных побочных действиях сообщалось в связи с применением карведилола в главных клинических исследованиях у пациентов с такими индикациями: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда, гипертензия. 

Инфекции и инфестации 

• Часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы 

• Часто: анемия. 
• Редко тромбоцитопения. 
• Очень редко: лейкопения. 

Нарушения обмена веществ и питания 

• Часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, ухудшение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом. 

Психические нарушения 

• Часто: депрессия, подавленное настроение. 
• Реже: нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы 

• Очень часто: головокружение, головные боли. 
• Часто: при синкопе, синкопе. 
• Реже: парестезия.

Нарушение функции сердца 

• Очень часто: сердечная недостаточность. 
• Часто: брадикардия, гиперволемия, перегрузка жидкости. 
• Реже: стенокардия, атриовентрикулярная блокада. 

Нарушения со стороны системы кровеносных сосудов 

• Очень часто: гипотензия. 
• Часто: ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевание периферических сосудов, усиление симптомов перемежающейся хромоты, синдром Рейно), гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта 

• Часто: тошнота, понос, рвота, диспепсия, боли в животе. 
• Реже: запор. 
• Редко: ощущение сухости во рту. 

Общие нарушения и реакции в месте введения 

• Очень часто: астения (в том числе усталость). 
• Часто: боли, отек (в том числе общий, периферический, отек конечностей, в том числе стоп или лодыжек, половых органов).

Передозировка

Симптомы

При передозировке может быть тяжелая гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок и остановка деятельности сердца. Возможны также нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушения сознания и генерализированные судороги. 

Лечение

Промывание желудка и вызывание рвоты эффективны только в первые часы после отравления.

В дополнение к общей поддерживающей терапии необходимо проводить наблюдение и коррекцию жизненно важных показателей, в случае необходимости в условиях интенсивной терапии.

Пациент должен находиться в лежачем положении. 

В случае выраженной брадикардии вводят внутривенно 0,5-2 мг атропина и/или 1-10 мг глюкагона (в случае необходимости введение продолжают в виде медленной внутривенной инфузии в дозе 2-5 мг/час). Для поддержки деятельности желудочков рекомендуется вводить внутривенно глюкагон или применять симпатомиметические средства (добутамин, изопреналин). 

При необходимости позитивного инотропного действия следует оценить применение ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ). Если в картине отравления преобладает периферическая вазодилатация, следует ввести норэпинефрин или норадреналин, постоянно контролируя состояние кровообращения. В случае брадикардии, резистентной к лекарствам, следует начать лечение кардиостимулятором.

В случае выраженной гипотензии можно ввести внутривенные жидкости. Дополнительно можно внутривенно инъецировать 5-10 мкг норэпинефрина, который повторяют в зависимости от ответной реакции, или же ввести его в виде внутривенной инфузии со скоростью 5 микрограмм/минуту, контролируя кровяное давление.

В случае бронхоспазма можно применять сальбутамол или другие бета2 агонисты в виде аэрозоля, или в случае необходимости их вводят внутривенно, или также внутривенно можно ввести аминофиллин в виде медленной инъекции или инфузии. В случае судорог рекомендуется медленно внутривенно вводить диазепам или клоназепам.

В случае тяжелой передозировки с симптомами шока поддерживающую терапию следует продолжать достаточно долго до стабилизации состояния пациента, так как возможно увеличение полупериода выведения и перераспределение карведилола из более глубоких слоев. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Карведилол является субстратом и ингибитором Р гликопротеина. Поэтому биодоступность лекарств, транспортируемых Р гликопротеином, может увеличиться при одновременном применении карведилола. К тому же индукторы и ингибиторы Р гликопротеина могут менять биодоступность карведилола.

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, увеличивая или уменьшая концентрацию в плазме R- и S-карведилола. Далее упоминаются наблюдаемые примеры у некоторых пациентов или здоровых людей, но перечень неполный. 

Дигоксин: применяя дигоксин и карведилол одновременно, концентрация дигоксина увеличивается приблизительно на 15 %. И дигоксин, и карведилол замедляют AV проводимость. Рекомендуется усилить контроль уровня дигоксина, начиная, подбирая или прекращая терапию карведилолом. Бета адреноблокаторы могут усилить брадикардию, вызванную дигоксином. 

Рифампицин: в исследовании, в котором участвовали 12 здоровых людей, применение рифампицина уменьшило уровень карведилола в плазме приблизительно на 70 %, очевидно в связи с индукцией Р гликопротеина, уменьшая всасывание карведилола в кишечнике. 

Циклоспорин: в двух исследованиях, в которых участвовали пациенты, у которых проведена трансплантация почек и сердца и которые получили внутрь циклоспорин, после начала терапии карведилола установлено увеличение концентрации циклоспорина в плазме. 

Примерно у 30 % пациентов следовало уменьшить дозу циклоспорина для поддержания терапевтической концентрации циклоспорина, но остальным пациентам дозу не следовало подбирать. Этим пациентам дозу циклоспорина уменьшили в среднем на 20 %. Принимая во внимание широкое отличие необходимости подбора индивидуальных доз, рекомендуется строго контролировать концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом и соответственно подбирать дозу циклоспорина.

Амиодарон: у пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон уменьшает клиренс S-карведилола, возможно, в связи с ингибированием CYP2C9. Средняя концентрация R-карведилола в плазме не менялась. Таким образом, существует потенциальный риск увеличения блокады, что приводит к увеличению концентрации S-карведилола в плазме.

Алюминия гидроксид, холестирамин: при одновременном применении задерживается абсорбция карведилола. 

Инсулин или пероральные гипогликемизирующие лекарства: лекарства с бета блокирующими свойствами могут усилить гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемизирующих лекарств. Признаки гипогликемии могут маскироваться или уменьшиться (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, применяющим инсулин или пероральные гипогликемизирующие средства, рекомендуется регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

Верапамил, дилтиазем, амиодарон и другие антиаритмические препараты: при одновременном применении с карведилолом увеличивается риск нарушения AV проводимости. При применении карведилола вместе с блокаторами кальциевых каналов группы верапамила или дилтиазема или антиаритмическими препаратами I класса может возникнуть тяжелая брадикардия или блокада сердца. В случае инъекции верапамила возможна выраженная гипотензия и асистолия. Амиодарон увеличивает риск возникновения вентрикулярных аритмий.

НПС: одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств (НПС) и бета адреноблокаторов может повысить кровяное давление и ослабить контроль кровяного давления. 

Кортикостероиды: кортикостероиды антагонизируют гипотензивное действие карведилола. 

Симпатомиметические средства: карведилол может увеличить или уменьшить прессорный эффект адреналина (эпинефрина). Длительное лечение бета адреноблокаторами может уменьшить эффект адреналина в случае десенсибилизационной терапии. 

Средства для анестезии: при проведении анестезии следует соблюдать осторожность из-за возможного суммирования негативных инотропного и гипотензивного эффектов карведилола и отдельных средств для анестезии.

Особые указания 

Хроническая застойная сердечная недостаточность: Во время увеличения дозы карведилола у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может усилиться сердечная недостаточность или задержка жидкости. При появлении таких симптомов следует увеличить дозу диуретического средства, при этом дозу карведилола повышать нельзя до стабилизации клинического состояния. Иногда может быть необходимо уменьшение дозы карведилола или, в редких случаях, кратковременное прекращение его применения. Такие эпизоды не свидетельствуют о том, что в дальнейшем дозу карведилола будет невозможно успешно увеличить. Карведилол следует применять с осторожностью одновременно с гликозидами наперстянки, так как оба препарата замедляют AV проводимость.

Деятельность почек при застойной сердечной недостаточности: Во время лечения карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким кровяным давлением (систолическое КД <100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузной болезнью сосудов и/или основным заболеванием – почечной недостаточностью – во время терапии карведилолом наблюдается обратимое ухудшение деятельности почек. 

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда: Перед началом лечения карведилолом пациент должен быть клинически стабильным и должен принимать ингибиторы АПФ, по крайней мере, в течение предыдущих 48 часов, и доза ингибитора АПФ должна быть постоянной в течение предыдущих 24 часов. 

Хроническая обструктивная болезнь легких: Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), с бронхоспазмом, если они не получают применяемых внутрь или ингаляционных лекарств, и только тогда, когда потенциальная польза превышает возможный риск. 

У пациентов с предрасположенностью к бронхоспазму может образоваться дыхательный дистресс в связи с возможным увеличением сопротивляемости дыхательных путей. Начиная применение карведилола, а также при увеличении дозы следует тщательно наблюдать за пациентами и, если во время лечения наблюдают бронхоспазм, следует уменьшить дозу карведилола.

Диабет: Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, так как могут скрываться или ослабляться признаки и симптомы ранней острой гипогликемии. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение карведилола может быть связано с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови. Поэтому в начале лечения карведилолом и при увеличении его дозы необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Синдром Рейно: Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями периферического кровоснабжения (например, синдром Рейно), так как возможно обострение симптомов.

Тиреотоксикоз: Карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Повышенная чувствительность: Следует соблюдать осторожность, назначая карведилол пациентам с тяжелыми реакциями повышенной чувствительности или болезнями аллергического происхождения в анамнезе, а также людям, которым проводят десенсибилизационную терапию, так как бета блокаторы могут усилить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактической реакции. Ответная реакция на введение адреналина может ослабнуть.

Псориаз: Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с псориазом. Применение карведилола пациентам, в анамнезе которых упоминается псориаз, связанный с терапией бета блокаторами, возможно только после оценки соотношения риска и пользы.

Лактоза: Это лекарство содержат лактозу. Этот препарат не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. 

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами 

Исследование влияния карведилола на способность управлять транспортными средствами или обслуживать механизмы не проводилось.

Вследствие индивидуально отличительной реакции (например, головокружение, усталость) может быть повреждена способность управлять автотранспортом, обслуживать механизмы или работать в условиях без сильной поддержки. Особенно это важно в случаях начала терапии, увеличения дозы или изменения лекарства, а также при применении вместе с алкоголем.

Форма выпуска 

По 14 таблеток в блистере из пленки ПВХ/алюминиевой фольги. 

По 2 блистера в пачке из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска 

По рецепту.