КоЛозар Денк 100/12.5, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, N28

ИНСТРУКЦИЯ

Производитель

Денк Фарма, Германия

Лекарственная форма

Таблетки

Состав КоЛозар Денк 

Лозартан

Гидрохлортиазид

Фармакотерапевтическая группа

• Антагонист рецепторов ангиотензина II [Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)]
• Ангиотензина II рецепторов блокатор [Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)]

Фармакологические свойства 

Фармакодинамика КоЛозар Денк

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с AT1-рецепторами во многих тканях (гладкомышечные ткани сосудов, надпочечники, почки и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.

АТ2-рецепторы — второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но их роль в регуляции функции ССС неизвестна.

Лозартан — селективный антагонист АТ1-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) в условиях как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с АТ1-рецепторами и не связывается, не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции ССС. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ — кининаза II, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, такие как усиление брадикининопосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан — 1,7%, плацебо — 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД при инфузии ангиотензина II. В момент достижения Cmax лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект ангиотензина II подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов — на 26–39%.

При приеме лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови. Ее увеличение приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) — фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются АРА II, они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Терапия лозартаном у женщин в постменопаузном периоде с АГ не оказывает влияния на почечный и системный уровень ПГ.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с АГ лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений сывороточных концентраций триглицеридов натощак, общего Хс и Хс ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

У пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA и непереносимостью ингибиторов АПФ лозартан в дозе 150 мг/сут значительно снижает риск смертности от всех причин или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с дозой 50 мг/сут.

У пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации NYHA), большинство из которых принимают диуретики и/или сердечные гликозиды, лозартан в дозах 25 и 50 мг/сут проявляет положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты. Гемодинамические эффекты включают увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у таких пациентов зависит от дозы лозартана. Нейрогормональные эффекты включают снижение концентрации альдостерона и норадреналина в сыворотке крови.

Фармакокинетика КоЛозар Денк

Всасывание. При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 ч и через 3–4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) не менее чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Метаболизм. Примерно 14% дозы лозартана при в/в введении или приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (14С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. 2 основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 и 6–9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг/сут не происходит значимое накопление в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема КоЛозар Денк внутрь 14С лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% — в кале. После в/в введения 14С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% — в кале.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста мужского пола с АГ значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с АГ.

Пол. Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита в плазме крови у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции печени. При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с Cl креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Значение AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, было примерно в 2 раза больше по сравнению со значением AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Показания КоЛозар Денк.

• артериальная гипертензия
• снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда
• защита почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией — замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почки, снижением показателей смертности, протеинурии
• хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ или непереносимости ингибиторов АПФ*

* Не рекомендуется переводить пациентов с сердечной недостаточностью и стабильными показателями гемодинамики при приеме ингибиторов АПФ на терапию лозартаном.

Противопоказания 

• повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения);
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции
• беременность
• период грудного вскармливания
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

С осторожностью — печеночная недостаточность.

Дозировка и способ применения КоЛозар Денк

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. 

Препарат КоЛозар Денк можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия: стандартная начальная и поддерживающая доза препарата КоЛозар Денк для большинства пациентов составляет 50 мг/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–6 нед от начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной дозы препарата КоЛозар Денк — 100 мг/сут.

У пациентов со сниженным ОЦК (например при приеме больших доз диуретиков) начальную дозу препарата КоЛозар Денк следует снизить до 25 мг/сут (см. «Особые указания»).

Нет необходимости в подборе начальной дозы препарата КоЛозар Денк для пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек, включая находящихся на диализе.

Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется применять более низкие дозы препарата КоЛозар Денк .

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка: стандартная начальная доза препарата КоЛозар Денк составляет 50 мг/сут. В дальнейшем рекомендуется добавить к терапии гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу препарата КоЛозар Денк до максимальной дозы 100 мг/сут с учетом степени снижения АД.

Защита почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией: стандартная начальная доза препарата КоЛозар Денк составляет 50 мг/сут. В дальнейшем дозу препарата можно увеличивать до максимальной — 100 мг/сут с учетом степени снижения АД. Препарат КоЛозар Денк может применяться в комбинации с другими гипотензивными средствами (например диуретики, БКК, альфа- и бета-адреноблокаторы, гипотензивные средства центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (например производные сульфонилмочевины, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).

ХСН: начальная доза препарата КоЛозар Денк для пациентов с ХСН составляет 12,5 мг/сут. Как правило, доза подбирается с недельным интервалом (т.е. 12,5, 25, 50, 100 мг/сут до максимальной дозы (только для данного показания) — 150 мг/сут) в зависимости от индивидуальной переносимости.

Побочное действие КоЛозар Денк

Связь побочных эффектов, встречающихся с частотой менее 1% случаев, с применением лозартана не доказана.

В большинстве случаев хорошо переносится, побочные эффекты носят преходящий характер и не требуют отмены препарата.

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1% и более — головокружение, астения, головная боль, утомляемость, бессонница; менее 1% — беспокойство, нарушение сна, сонливость, расстройства памяти, периферическая невропатия, парестезии, гипестезии, мигрень, тремор, атаксия, депрессия, синкопе, звон в ушах, нарушение вкуса, изменение зрения, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: 1% и более — заложенность носа, кашель*, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия*, синусит, фарингит), менее 1% — диспноэ, бронхит, ринит.

Со стороны органов ЖКТ: 1% и более — тошнота, диарея*, диспептические явления*, боль в животе; менее 1% — анорексия, сухость во рту, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: 1% и более — судороги, миалгия*, боль в спине, грудной клетке, ногах; менее 1% — артралгия, боль в плече, колене, артрит, фибромиалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (дозозависимая), сердцебиение, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, анемия.

Со стороны мочеполовой системы: менее 1% — императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, ослабление либидо, импотенция.

Со стороны кожных покровов: менее 1% — сухость кожи, эритема, прилив крови, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.

Аллергические реакции: менее 1% — крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, в т.ч. лица, губ, глотки и/или языка.

Прочие: гиперкалиемия (калий сыворотки более 5,5 ммоль/л).

Передозировка 

Симптомы: наиболее вероятное проявление передозировки — выраженное снижение АД и тахикардия, брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: симптоматическая терапия. В случае развития симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Взаимодействие  

Другие гипотензивные препараты могут усиливать антигипертензивное действие лозартана. Одновременное применение c другими ЛС, которые могут вызывать артериальную гипотензию (такими как трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен и амифостин), может повышать риск развития артериальной гипотензии.

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий ЛС не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом. Рифампицин, являясь индуктором метаболизма ЛС, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови.

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм КоЛозар Денк до активного метаболита после в/в введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфический дефект изофермента CYP2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом CYP2С9, а не изоферментом CYP3А4.

Одновременное применение лозартана, как и других ЛС, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других ЛС, влияющих на выведение ионов натрия, КоЛозар Денк может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например пациенты пожилого возраста или пациенты с обезвоживанием, в т.ч. принимающие диуретики), получающих терапию НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение данных ЛС должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острая почечная недостаточность) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в плазме крови у пациентов, принимающих одновременно препарат КоЛозар Денк и другие ЛС, влияющие на РААС. Препарат КоЛозар Денк не должен применяться одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой. 100 мг + 12,5 мг, в блистере (28/2×14 /)

Срок годности 

 3 года

Условия отпуска 

По рецепту.