Name: Алказол, таблетки 100 мг, N30 ✚ e-pharma.am
Brand: АЛКАЛОИД АД Скопье, Республика Северная Македония
SKU: 228185
Price: 7000 AMD
Availability: OutOfStock

ИНСТРУКЦИЯ

Производитель

АЛКАЛОИД АД Скопье, Республика Северная Македония.

Лекарственная форма

Таблетка.

Описание

Круглые таблетки белого цвета, с риской на одной стороне, диаметром около 8 мм. Таблетку можно разделить на две равные дозы.

Состав Алказол

Каждая таблетка содержит։

Действующее вещество: цилостазола 100 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кармеллоза кальция, гипромеллоза 5/6 СР, магния стеарат

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

На основании данных, полученных в девяти плацебо-контролируемых исследованиях (где 1634 пациента подвергались воздействию цилостазола), было продемонстрировано, что цилостазол улучшает переносимость упражнений, судя по изменениям абсолютной дистанции хромоты (МДХ, или максимальное расстояние ходьбы) и начальной дистанции хромоты (БДХ, или расстояние безболезненной ходьбы) при тестировании на беговой дорожке. После 24 недель лечения при приеме цилостазола в дозе 100 мг два раза в день, среднее значение МДХ составляло от 60,4 до 129,1 метра, в то время как среднее увеличение БДХ варьировалось от 47,3 до 93,6 метра.

Метаанализ, основанный на средневзвешенных различиях в девяти исследованиях, показал, что для цилостазола в дозе 100 мг два раза в день наблюдалось значительное абсолютное общее улучшение после исходного уровня на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ), по сравнению с улучшением, наблюдаемым в группе плацебо. Это соответствует 100% относительному улучшению по сравнению с плацебо. Этот эффект был ниже у диабетиков, чем у недиабетиков.

Исследования на животных показали, что цилостазол обладает вазодилататорным эффектом, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитами тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования на животных и человеке (in vivo и ex vivo) показали, что цилостазол вызывает обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегатов (включая напряжение сдвига, арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); у человека ингибирование длится до 12 часов, а после прекращения приема цилостазола восстановление агрегации наступает в течение 48-96 часов без повторной гиперагрегируемости. Влияние на циркулирующие липиды плазмы было изучено у пациентов, принимающих цилостазол. Через 12 недель, по сравнению с плацебо, цилостазол 100 мг два раза в день. вызывает снижение триглицеридов на 0,33 ммоль/л (15%) и повышение уровня холестерина ЛПВП на 0,10 ммоль/л (10%).

Для оценки долгосрочных эффектов цилостазола было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IV с акцентом на смертность и безопасность. В общей сложности 1439 пациентов с перемежающейся хромотой и отсутствием сердечной недостаточности получали цилостазол или плацебо в течение до трех лет. Что касается смертности, наблюдаемая 36-месячная частота случаев смерти от приема исследуемого препарата по Каплан-Мейеру со средним временем приема исследуемого препарата 18 месяцев составила 5,6% (95% ДИ от 2,8 до 8,4%) на цилостазоле и 6,8% (95%). % ДИ от 1,9 до 11,5%) на плацебо. Длительное лечение цилостазолом не вызывало опасений по поводу безопасности.

Фармакокинетика

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг дважды в день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней.

С_max цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально к дозировке.

Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Существует два основных метаболита – дегидроцилостазол и 4′-транс-гидроксицилостазол, которые имеют близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4′-трансгидроксиметаболит – 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4′-транс-гидроксиметаболитов примерно составляют 41% и 12% от концентрации цилостазолу соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно путем метаболизма, в дальнейшем метаболиты выводятся с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, – CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и еще в меньшей степени – CYP1A2.

Главный путь выведения – с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее чем 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Примерно 30% начальной дозы выделяется с мочой в виде 4′-транс-гидроксиметаболита. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, преимущественно с альбумином.

Дегидрометаболит и 4′-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени.

Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела во многом от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а максимальная концентрация и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. С_max и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. С_maxи AUC 4′-трансгидроксицилостазола были на 173% и 209% выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Препарат нельзя назначать пациентам с клиренсом креатинина <25 мл/ мин.

Нет данных про пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, и поскольку цилостазол интенсивно метаболизируется печеночными ферментами, препарат не следует применять у таких пациентов.

Показания

Алказол показан для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в состоянии спокойствия и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Алказол предназначен для использования в качестве второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы упражнений) и другие соответствующие меры не смогли в достаточной мере улучшить их симптомы перемежающейся хромоты.

Дозировка и способ применения

Режим дозирования

Рекомендуемая доза Алказол –100 мг 2 раза в сутки. Алказол принимают за 30 минут до еды или через 2 часа после приема пищи утром и вечером. Прием Алказола во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови (С_max), что увеличивает риск побочных реакций.

Алказол должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения перемежающейся хромоты.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения с целью прекращения приема Алказол, если наблюдается неадекватный эффект или симптомы не улучшаются. Пациентам, получающим лечение Алказолом, следует продолжить изменение образа жизни (отказ от курения и физические упражнения) и фармакологические вмешательства (например, снижение липидов и антиагрегантное лечение) для снижения риска сердечно-сосудистых событий. Алказол не заменяет такое лечение.

Уменьшение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендуется для пациентов, получающих препараты, которые сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозы препарата не требуется. Алказол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу не нужно менять. Отсутствуют данные для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку Алказол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ введения

Внутрь.

Противопоказания

Гиперчувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата.
Тяжелая почечная недостаточность: клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин.
Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность.
Застойная сердечная недостаточность.
Беременность.
Любая известная склонность к кровотечению (например активная пептическая язва, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия).
Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультифокальная желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, которые проходили или не проходили соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT.
Тяжелая тахиаритмия в анамнезе.
Одновременное лечение двумя или более антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).
Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарная интервенция в течение последних 6 месяцев.

Побочное действие

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщается в клинических исследованиях препарата, были головная боль (> 30%), диарея (> 15%) и нарушение работы кишечника (> 15%). Эти реакции, как правило, имели легкую или умеренную интенсивность и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Побочные эффекты, которые иногда могут возникнуть при применении Алказола, перечислены в таблице ниже.

Частота побочных реакций: Очень часто (≥1 /10); Часто (≥1 /100 до <1/10); Нечасто (≥1 /1000 до <1/100); Редко (≥1 /10000 до <1/1000); Очень редко (<1/10000). Неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Частота побочных реакций, которые наблюдались в период пострегистрационного применения, считается одиночной (имеющиеся данные недостаточны, чтобы оценить частоту побочных реакций).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Часто: Экхимоз
Нечасто: Анемия
Редко: Продление времени кровотечения, тромбоцитемия
Неизвестно: Тенденция к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия

Со стороны иммунной системы

Нечасто: Аллергическая реакция

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: Отеки (периферические отеки, отеки лица), анорексия
Нечасто: Гипергликемия, сахарный диабет

Со стороны психики

Нечасто: Тревожность

Со стороны нервной системы

Очень часто: Головная боль
Часто:Головокружение
Нечасто: Бессонница, страшные сны
Неизвестно: Парез, гипестезия

Со стороны органов зрения

Неизвестно: Конъюнктивит

Со стороны органов слуха

Неизвестно: Звон и шум в ушах

Со стороны сердца

Часто: Сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия
Нечасто: Инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок

Со стороны сосудов

Нечасто: Кровоизлияние в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, необъяснимые кровотечения, ортостатическая гипотензия
Неизвестно: Приливы, гипертония, гипотония, кровоизлияния в мозг, легкие, мышцы, дыхательные пути, подкожные кровоизлияния

Со стороны дыхательной системы

Часто: Ринит, фарингит
Нечасто: Одышка, пневмония, кашель
Неизвестно: Интерстициальная пневмония

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: Диарея, нарушение стула
Часто: Тошнота и рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе
Нечасто: Гастрит

Со стороны гепатобилиарной системы

Неизвестно: Гепатит, аномалии функции печени, желтуха

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: Сыпь, зуд
Неизвестно: Экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница

Со стороны костно мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: Миалгия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: Почечная недостаточность, нарушение функции почек
Неизвестно: Гематурия, поллакиурия

Общие расстройства

Часто: Боль в груди, астения
Нечасто: Озноб, недомогание
Неизвестно: Пирексия, боль

Лабораторные исследования

Неизвестно: Повышение уровня мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина в крови

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда Алказол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным нежелательным явлением, которое привело к прекращению терапии у ≥ 3% пациентов, получавших Алказол, была головная боль. Другие частые причины прекращения приема включали сердцебиение и диарею (обе 1,1%).

Алказол сам по себе может нести повышенный риск кровотечения, и этот риск может быть усилен совместным введением с любым другим агентом с таким потенциалом.

Риск внутриглазного кровотечения может быть выше у пациентов с диабетом.

У пациентов старше 70 лет обнаружено увеличение частоты диареи и сердцебиения.

Беременность и кормление грудью

Беременность

Отсутствуют подтвержденные данные о применении Алказола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен. Алказол нельзя принимать во время беременности.

Лактация

Исследования на животных показали, что Алказол может проникать в грудное молоко. Точные данные о выделении Алказола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение Алказола в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Алказол обратимо снижал фертильность самок мышей, но не у других видов животных. Клиническое значение неизвестно.

Передозировка

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии.

За пациентами следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо очистить желудок с помощью индукции рвоты или путем промывания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антитромботические средства

Алказол является ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ с антитромбоцитарной активностью. В клиническом исследовании, его применение здоровым добровольцам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Совместное применение с АСК в течение короткого времени (≤ 4 дней) было связано с повышением на 23-25% угнетения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и Алказол по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрел и другие антитромбоцитарные средства

Совместный прием Алказола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и совместном применении с Алказолом, что не приводило к значительному суммарному воздействию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении Алказола с любыми антитромботическими средствами. Необходимо рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые получают многосложную антитромботическую терапию.

Более высокая частота кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогрела, АСК и цилостазола в исследовании CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например варфарин)

В клиническом исследовании, при однократном приеме не было выявлено угнетение метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, получающим два или более дополнительных антиагрегантов/антикоагулянтов .

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)

Алказол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени – CYP1A2. Дегидрометаболит, который имеет антитромбоцитарную активность в 4-7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4′-транс-гидроксиметаболит, активность которого составляет 1/5 активности цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность и могут повышать побочные эффекты цилостазола. Следовательно, для пациентов, одновременно принимающих сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуемая доза составляет 50 мг два раза в день.

Прием Алказола с эритромицином (ингибитор CYP3A4) привело к увеличению AUC цилостазола на 72%, что сопровождалось увеличением AUC дегидромицина на 6% и увеличением AUC 4′-транс- гидроксиметаболит.

На основании AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при одновременном применении с эритромицином. Основываясь на этих данных, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день в присутствии эритромицина и подобных агентов (например, кларитромицина).

Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и цилостазола 100 мг приводило к повышению AUC цилостазолу на 117%, которое сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболита и повышением на 87% AUC 4′-транс-гидроксиметаболита. На основании AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при совместном применении с кетоконазолом. Основываясь на этих данных, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день в присутствии кетоконазола и аналогичных агентов (например, итраконазола).

Применение цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) приводило к повышению AUC цилостазола на 44%, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4% и увеличением AUC 4′-транс-гидроксиметаболита. На основании AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном применении с дилтиаземом. На основании этих данных коррекции дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. На основании этих данных коррекции дозы не требуется. Клинически значимое воздействие на цилостазол все еще возможно при больших количествах грейпфрутового сока.

Прием Алказола с омепразолом (ингибитор CYP2C19) увеличивало AUC цилостазола на 22%, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68% и снижением AUC 4′-трансгидроксиметаболита на 36%. На основании AUC общая фармакологическая активность увеличивается на 47% при одновременном применении с омепразолом. Основываясь на этих данных, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в день в присутствии омепразола.

Субстраты фермента цитохрома Р450

Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, метаболизируемыми CYP3A4, например симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450

Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, поэтому необходим мониторинг в случае приема цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований курения (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Другие возможные взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим агентом, который может снижать артериальное давление из-за возможного дополнительного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Специальные указания

В зависимости от механизма действия Алказол может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с Алказолом, составляет приблизительно от 5 до 7 ударов в минуту; Следовательно, у пациентов из группы риска это может вызвать стенокардию.

Пациенты, которые могут иметь повышенный риск серьезных сердечных побочных эффектов в результате учащенного сердцебиения, например пациенты со стабильной коронарной болезнью должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения Алказолом, в то время как применение Алказола у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда/коронарным вмешательством в течение последних 6 месяцев или тяжелой тахиаритмией в анамнезе противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при назначении Алказола пациентам с эктопией предсердий или желудочков и пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. В случае появления глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол способен угнетать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений при хирургических вмешательствах (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали отдельные сообщения про гематологические отклонения, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, такие как гипертермия, боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или имеющиеся любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

В случае пациентов, получавших сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, было показано повышение плазменных уровней цилостазола. В таких случаях рекомендуется доза цилостазола 50 мг два раза в день.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с любыми другими антитромботическими средствами.

Влияние на способность водить и использовать машины

Цилостазол может вызвать головокружение, и пациентов следует предупредить о необходимости проявлять осторожность перед тем, как управлять автомобилем или работать с механизмами.