ИНСТРУКЦИЯ

Производитель

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Лекарственная форма

Таблетки.

Описание 

Круглые, плоские таблетки желтого цвета, со скошенными краями и насечкой на одной стороне.

Насечка не предназначена для деления таблетки на части.

Состав Энап-H

Каждая таблетка содержит:

Активные вещества: 10 мг эналаприла малеата и 12,5 мг гидрохлортиазида.

Вспомогательные вещества:  натрия гидрокарбонат, краситель хинолиновый желтый (Е 104), лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, магния стеарат.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками.

Фармакологические свойства 

Фармакодинамика

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав.

Эналаприла малеат: Эналаприл является ингибитором АПФ. В организме он быстро метаболизируется в эналаприл, который является сильным ингибитором АПФ. Основные эффекты ингибирования АПФ: снижение концентрации ангиотензина II и альдостерона в циркулирующей крови, ингибирование активности тканевого ангиотензина II, увеличение высвобождения ренина, стимуляция вазодепрессорной калликреин-кининовой системы, подавление симпатической нервной системы, увеличение высвобождения простагландинов и релаксирующего фактора из эндотелия сосудов.

Эналаприл также блокирует распад брадикинина — активного сосудорасширяющего пептида. Однако роль этого явления в терапевтическом действии препарата пока не ясна. В то время как механизмом, посредством которого эналаприл снижает кровяное давление, считается, главным образом, супрессия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет важную роль в регуляции кровяного давления, эналаприл оказывает антигипертензивное действие также и у пациентов с низким содержанием ренина.

Пиковый эффект от эналаприла наблюдается через 6 – 8 часов после приема. Действие препарата Энап-H сохраняется до 24 часов, что позволяет принимать его один – два раза в сутки.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид: Гидрохлортиазид — диуретическое и антигипертензивное средство, которое увеличивает активность ренина плазмы крови. Хотя эналаприл сам по себе является антигипертензивным препаратом даже для больных с артериальной гипертензией, имеющих низкий уровень ренина, сопутствующее применение гидрохлортиазида у таких пациентов приводит к еще большему снижению артериального давления. Поэтому одновременное использование ингибитора АПФ и гидрохлортиазида целесообразно в тех случаях, когда применение каждого из этих лекарственных средств по отдельности не достаточно эффективно. Совместное назначение этих препаратов делает возможным достижение лучшего терапевтического эффекта при более низких дозах эналаприла и гидрохлортиазида, а также снижает побочные действия.

Атигипертензивный эффект данной комбинации обычно продолжается до 24 часов, поэтому достаточно принимать препарат Энап-H один – два раза в сутки.

Фармакокинетика 

Эналаприл

Всасывание: При приеме внутря эналаприл быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в сыворотке в течение одного часа. Основываясь на показателе выведения с мочой, объем абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет примерно 60 %. После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется до эналаприла – мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Максимальные концентрации эналаприла в сыворотке крови достигаются через 3-4 часа после перорального применения эналаприла малеата. Основными компонентами в моче являются эналаприл, который составляет примерно 40 % от дозы, и эналаприл в неизмененном виде. За исключением преобразования в эналаприл признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприла в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что вероятно, связано со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентраций эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения эналаприла. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объем абсорбции и гидролиз эналаприла подобны при приеме разных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Распределение: В экспериментальных исследованиях на собаках показано, что эналаприл плохо проникает или вообще не проникает через ГЭБ, а эналаприл не попадает в головной мозг. Эналаприл проникает через плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный и не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм и выведение: За исключением преобразования в эналаприл не имеется доказательств иного существенного пути метаболизма эналаприла. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками.

Эналаприл выделяется в основном почками. Основными компонентами в моче являются эналаприл (около 40 % дозы) и неизмененный эналаприл. Эффективный полупериод кумуляции эналаприла после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 часов. При мониторинге уровней в плазме крови в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы крови составлял 5,6-14,8 часа. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. При пероральном применении как минимум 61 % дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Лактация: После однократной дозы препарата 20 мг, принятой внутрь, средняя пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке через 4 — 6 часов после приема составила 1,7 мкг/л (в диапазоне от 0,54 до 5,9 мкг/л), эналаприла — 1,7 мкг/л (в диапазоне от 1,2 до 2,3 мкг/л); при этом пики отмечались в разное время в течение 24 часов. На основании данных о пиковых концентрациях в молоке, ожидаемое максимальное поступление для ребенка, находящегося только на грудном вскармливании, составляет 0,16 % материнской дозы с поправкой на вес. У женщины, которая принимала эналаприл в ежедневной дозе 10 мг перорально в течение 11 месяцев, пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 2 мкг/л через 4 часа после приема препарата, а пиковый уровень концентрации эналаприла — 0,75 мкг/л примерно через 9 часов после приема. Общие средние концентрации эналаприла и эналаприла, измеренные в молоке за 24 часовой период, составили 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л, соответственно. Также показано, что у одной из кормящих матерей уровень эналаприла в грудном молоке не определялся (был < 0,2 мкг/л) через 4 часа после однократного приема 5 мг эналаприла, а также не определялся после приема 10 мг эналаприла у двух других кормящих женщин. Одновременное применение эналаприла и гидрохлортиазида не влияет на биодоступность и фармакокинетику препаратов по отдельности.

Показания 

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания 

• Повышенная чувствительность к активным компонентам препарата, к любому из вспомогательных веществ или к сульфаниламидам.
• Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Анурия.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Стеноз почечных артерий.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Первичный гиперальдостеронизм (синдром Конна).
• Болезнь Аддисона.
• Порфирия.
• Второй и третий триместры беременности.
• Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов АТ II с Алискиреном у пациентам с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью противопоказано.
• Одновременное применение с комбинированными лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил и валсартан. Терапию препаратом Энап-H следует начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы комбинированного препарата, содержащего сакубитрил и валсартан.

Беременность и период лактации

Беременность

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется во время первого триместра беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время второго и третьего триместров беременности.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенеза вследствие приема ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение риска не может быть исключено. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенты, планирующие беременность, должны перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет установленный профиль безопасности по применению во время беременности. Если беременность установлена, то прием ингибиторов АПФ следует немедленно прекратить, и, при необходимости, начать лечение альтернативными средствами. Известно, что применение ингибиторов АПФ у женщин во время второго и третьего триместров беременности оказывает фетотоксический эффект (снижение почечной функции, олигогидрамнион, замедленное окостенение черепа) и неонатальный токсический эффект (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если применение ингибиторов АПФ произошло во втором триметре беременности, то рекомендуется провести ультразвуковой контроль функции почек и черепа. Новорожденных, чьи матери принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать по поводу гипотензии.

Существует ограниченный опыт применения гидрохлортиазида в период беременности, особенно во время первого триместра. Исследования на животных являются недостаточными. Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Основываясь на фармакологическом механизме его действия, применение гидрохлортиазида во время второго и третьего триместров беременности может нарушить фетоплацентарную диффузию и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения. Гидрохлортиазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или преэклампсии из-за риска снижения объема плазмы и возникновения плацентарной гипоперфузии, без положительного действия на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять при гипертонической болезни у беременных женщин, за исключением редких ситуаций, когда другое лечение не может быть назначено.

Период лактации 

Эналаприл: Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют об очень низкой концентрации препарата в грудном молоке. Хотя такие концентрации не являются клинически значимыми, не рекомендуется применение препарата Энап-НЛ в период кормления грудью недоношенных младенцев, а также в течение первых недель после родов, поскольку существует гипотетический риск влияния на сердечно-сосудистую систему, почки, а также в связи с недостаточным клиническим опытом. Относительно детей более старшего возраста можно рассмотреть вопрос о применении препарата Энап-НЛ кормящей женщиной, если такое лечение необходимо для матери и ребенок находится под наблюдением врача в отношении возникновения нежелательных реакций.

Гидрохлоротиазид: Гидрохлоротиазид проникает в небольших количествах в грудное молоко. Тиазиды в высоких дозах приводят к интенсивному диурезу и могут подавлять продуцирование грудного молока. В период кормления грудью применение препарата Энап-НЛ не рекомендуется. Если препарат Энап-НЛ применяется во время кормления грудью, дозы должны быть как можно более низкими.

Дозировка и способ применения

Препарат Энап-НЛ предназначен для приема внутрь.

Обычная доза Энапа-НЛ — одна таблетка один раз в сутки. При необходимости доза препарата может быть увеличена до двух таблеток один раз в сутки.

Для большинства пациентов 20 мг эналаприла малеата (в исключительных случаях 40 мг) или 50 мг гидрохлортиазида в сутки является достаточной дозой, поэтому рекомендовано принимать не более 2 таблеток препарата в сутки. Если не достигается удовлетворительный терапевтический эффект, рекомендуется добавить другое лекарственное средство или изменить терапию.

Предшествующая мочегонная терапия диуретиками: Может наблюдаться симптоматическая гипотония после приема начальной дозы, что более вероятно у больных с гиповолемией и/или с нарушением концентрации электролитов в результате предшествующей терапии диуретиками. Рекомендуется прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения Энапом-НЛ.

Почечная недостаточность: Терапия тиазидными диуретиками может оказаться неадекватной у пациентов с почечной недостаточностью, а при клиренсе креатинина 0,5 мл/сек и менее тиазидные диуретики вообще не эффективны. У пациентов с клиренсом креатинина от 0,5 мл/сек до 1,3 мл/сек лечение следует начинать с предварительного подбора доз отдельных действующих компонентов.

Пожилой возраст: В клинических исследованиях эффективность и переносимость комбинации эналаприла малеата и гидрохлортиазида была одинаковой в группах пациентов пожилого возраста и более молодых лиц.

Дети: Безопасность и эффективность применения препарата у данной категории пациентов не установлены.

Не существует ограничений по продолжительности лечения указанным препаратом.

Побочное действие 

Эналаприл/гидрохлоротиазид обычно хорошо переносится пациентами. В клинических исследованиях нежелательные реакции обычно были слабо выражены, носили преходящий характер и не требовали прекращения терапии.

Наиболее частым нежелательными явлениями во время клинического исследования эналаприла/гидрохлоротиазида были головная боль и кашель.

Следующие нежелательные побочные реакции при применении эналаприла/гидрохлоротиазида, эналаприла отдельно или гидрохлоротиазида отдельно наблюдались либо во время клинических исследований, либо после того, как препарат был выпущен на рынок: — очень частые (≥1/10), — частые (≥1/100 до <1/10), — нечастые (≥1/1000 до <1/100), — редкие (≥1/10000 до <1/1000), — очень редкие (<1/10000), неизвестные (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

• частота неизвестна: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы 

• нечастые: анемия (включая апластическую и гемолитическую)
• редкие: нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения,  агранулоцитоз, лейкопения, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания

Нарушения со стороны эндокринной системы 

• неизвестные: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)

Нарушения метаболизма и питания 

• частые: гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение триглицеридов, гиперурикемия
• нечастые: гипогликемия, гипомагниемия, подагра*
• редкие: повышение концентрации глюкозы в крови
• очень редкие: гиперкальциемия

Нарушения со стороны нервной системы и психические расстройства 

• частые: головная боль, депрессия, обморок, изменение вкуса
• нечастые: спутанность сознания, бессонница, сонливость, нервозность, парестезии, головокружение, снижение полового влечения*
• редкие: аномальные сновидения, нарушения сна, парезы (в связи с гипокалиемией)

Нарушения со стороны органа зрения 

• очень частые: расфокусированное зрение
• частота неизвестна: хориоидальный выпот Нарушения со стороны органа слуха и системы лабиринта
• нечастые: шум в ушах

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — очень частые: головокружение

• частые: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма, тахикардия, боль в грудной клетке
• нечастые: гиперемия, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или инсульт, вероятность вторичного возникновения избыточной гипотензии у пациентов в группе высокого риска
• редкие: феномен Рейно

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• очень частые: кашель
• частые: одышка
• нечастые: ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм / астма
• редкие: инфильтрат в легких, респираторный дистресс (включая пневмонию и отек легких), ринит, аллергический альвеолит / эозинофильная пневмония

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• очень частые: тошнота
• частые: диарея, боль в животе
• нечастые: непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, язвенная болезнь желудка, метеоризм*
• редкие: стоматит / афтозные язвы, глоссит
• очень редкие: интестинальный отек

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

• редкие: печеночная недостаточность, некроз печени (возможен летальный исход), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в частности, у пациентов с желчнокаменной болезнью в анамнезе)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• частые: сыпь (экзантема), гиперчувствительность / ангионевротический отек (ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани)
• нечастые: зуд, обильное потоотделение, алопеция, крапивница
• редкие: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная красная волчанка, эритродермия, пузырчатка

Нарушения со стороны скелетных мышц и соединительной ткани

• частые: мышечные спазмы**
• нечастые: боль в суставах*

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей 

• нечастые: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия
• редкие: олигурия, интерстициальный нефрит

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

• нечастые: импотенция
• редкие: гинекомастия

Осложнения общего характера и реакции в месте введения 

• очень частые: астения
• частые: боль в груди, усталость
• нечастые: недомогание, лихорадка

Лабораторные показатели

• частые: гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови
• нечастые: повышение уровня мочевины в сыворотке крови, гипонатриемия
• редкие: повышение активности «печеночных» ферментов и билирубина.

* Побочные эффекты наблюдались при применении дозировки гидрохлортиазида 12,5 мг и 25 мг

** Частота мышечных спазмов в основном относилась к дозировке гидрохлортиазида 12,5 мг и 25 мг, в то время как частота возникновения данных явлений редкость, т. к. относится к дозировке 6 мг.

Передозировка 

Симптомы 

Основным симптомом передозировки является гипотензия, начинающаяся через шесть часов после приема таблеток и сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором.

Иные симптомы: циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сильное сердцебиение, брадикардия, головокружение, чувство тревоги и кашель.

После приема 300 мг и 440 мг эналаприла сывороточные уровни эналаприлата в 100 и 200 раз выше, соответственно, чем после терапевтических доз.

Лечение

Внутривенная инфузия физиологического раствора. При необходимости также можно проводить лечение инфузией ангиотензина II и/или катехоламинов внутривенно. Если таблетки приняты недавно, то следует принять меры для выведения эналаприла малеата (например, рвота, промывание желудка, назначение абсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа . При брадикардии, не поддающейся лечению, показано лечение электрокардиостимулятором. Необходимо постоянно (продолжительно) контролировать основные показатели жизнедеятельности, уровень электролитов и концентрацию креатинина в сыворотке.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эналаприл малеат и гидрохлортиазид

Другие антигипертензивные препараты: Одновременное применение данных препаратов может усиливать гипотензивное действие эналаприла и гидрохлортиазида. При одновременном применении с нитроглицерином и другими нитратами, или другими вазодилататорами, может значительно снижаться артериальное давление.

Препараты лития: Одновременное применение диуретиков, ингибиторов АПФ и препаратов лития может привести к развитию литиевой интоксикации, поскольку эналаприл и гидрохлортиазид уменьшают выведение лития. Совместное применение не рекомендуется. Перед использованием препаратов лития необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Циклоспорин: При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сакубитрил/валсартан: Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими комбинацию сакубитрила и валсартана, противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

Алкоголь: Алкоголь усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антациды: Антациды могут уменьшать биологическую доступность ингибиторов АПФ.

Циметидин: Время полувыведения эналаприла может быть уменьшено при одновременном применении Энапа-НЛ и циметидина.

Гидрохлортиазид

Недеполяризующие миорелаксанты: Тиазиды могут увеличивать восприимчивость к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или опиоидные анальгетики: Может происходить потенцирование ортостатической гипотензии.

Холестирамин и холестипольные смолы: Анионообменные смолы могут снижать абсорбцию гидрохлортиазида. Разовые дозы как холестирамина, так и холестипольных смол уменьшают поглощение гидрохлортиазида из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Особые указания

Эналаприл малеат и гидрохлортиазид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса: Как и при приеме других антигипертензивных препаратов у отдельных больных может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия.

Такое действие редко наблюдается у больных с неосложненной гипертонической болезнью и наиболее вероятно при нарушении водно-электролитного обмена (например, гиповолемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия или гипокалиемия), как следствие предшествующей терапии диуретиками, обедненного солями питания, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов должно проводиться периодическое определение электролитов сыворотки крови.

С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Чаще симптоматическая гипотензия развивалась у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли высшие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечение следует начинать под наблюдением врача, а также тщательно наблюдать за состоянием пациента при изменении дозы препарата Энап-НЛ и/или диуретика. Это также касается лечения пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями, поскольку значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае развития гипотензии пациента следует поместить в положение «лежа на спине» и, при необходимости, назначить внутривенную инфузию физиологического раствора. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения. После нормализации артериального давления и восполнения объема циркулирующей плазмы, терапия препаратом может быть продолжена в меньших дозах (возможно также только с одним активным веществом).

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и с нормальным или пониженным давлением может дополнительно снизиться уровень артериального давления при приеме Энапа-НЛ. Такой эффект прогнозируемый и не является основанием для прекращения лечения. В случаях, когда гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы и/или прекращение лечения диуретиком и/или препаратом Энап-НЛ.

Нарушение функции почек: Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, что наблюдалось преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, как правило, обратима.

Кашель: Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть стойкий, сухой, непродуктивный кашель, который прекращается после отмены лечения. Это должно включаться в дифференциальную диагностику.

Особые предостережения относительно вспомогательных веществ: Энап-НЛ 10мг / 12,5 мг содержит лактозу. Пациенты с редким наследственным нарушением непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью и нарушением всасывания глюкозы — галактозы не должны принимать этот препарат. В состав препарата Энап-HЛ 10 мг / 12,5 мг входит краситель хинолин желтый (E104), который может оказывать нежелательный эффект на активность и концентрацию внимания у детей.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами

Не имеется никаких данных, позволяющих предположить, что комбинация эналаприла и гидрохлортиазида окажет влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. При выполнении таких работ следует принимать во внимание, что в отдельных случаях у пациентов могут возникать головокружение и снижение работоспособности.

Форма выпуска

10 таблеток в блистере. 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги. Не требуется особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска 

По рецепту.