ИНСТРУКЦИЯ

Производитель 

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препарато, Республика Беларусь.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 0,5 г и 1,0 г.

Описание 

Почти белый или желтоватый кристаллический порошок.

Состав Ցեֆտրիաքսոն

Один флакон содержит:

Действующее вещество: цефтриаксона 0,5 г или 1,0 г (в виде цефтриаксона натриевой соли). 

Вспомогательные вещества: отсутствуют в составе препарата.

Фармакологические свойства 

Фармакотерапевтическая группа:  Антибактериальные препараты для системного применения. Цефалоспорины III поколения. 

Фармакодинамика 

Цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия для парентерального введения. Бактерицидная активность обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки бактерий. Отличается устойчивостью к действию большинства беталактамаз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Ингибирует синтез клеточной стенки бактерий после прикрепления к белкам, связывающим пенициллин (PBP). Это приводит к нарушению биосинтеза клеточной стенки (пептидогликана), что приводит к лизису и гибели бактериальных клеток.

Бактериальная устойчивость к цефтриаксону может быть обусловлена одним или несколькими из следующих механизмов: 

• гидролиз бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут индуцироваться или стабильно подавляться у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий
• снижение сродства пенициллин-связывающих белков к цефтриаксону
• непроницаемость наружной мембраны у грамотрицательных организмов
• бактериальные отработанные насосы

Дети: Период полувыведения продлевается у новорожденных. С рождения до 14-дневного возраста уровень свободного цефтриаксона может быть дополнительно повышен такими факторами, как сниженная клубочковая фильтрация и измененное связывание белка. В детстве период полураспада ниже, чем у новорожденных или взрослых.

Плазменный клиренс и объем распределения общего цефтриаксона у новорожденных, младенцев и детей выше, чем у взрослых.

Пожилые люди: У пожилых людей в возрасте старше 75 лет средний период полувыведения обычно в два-три раза выше, чем у молодых людей.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью: У пациентов с почечной или печеночной дисфункцией фармакокинетика цефтриаксона изменяется только минимально с периодом полураспада, слегка увеличенным (менее чем в два раза) даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Относительно скромное увеличение периода полувыведения при почечной недостаточности объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса, обусловленным снижением связывания белков и соответствующим увеличением внепочечного клиренса цефтриаксона. 

У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения цефтриаксона не увеличивается из-за компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это также связано с увеличением свободной фракции цефтриаксона в плазме, что способствует наблюдаемому парадоксальному увеличению общего клиренса лекарственного средства, причем увеличение объема распределения происходит параллельно с общим клиренсом.

Фармакокинетика 

Абсорбция: Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 ч после введения. Площади под кривыми время-концентрация в плазме крови после внутривенного и внутримышечного введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100 %.

Распределение: Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Концентрации значительно выше минимальных ингибирующих концентраций в отношении наиболее значимых возбудителей обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчные пути/печень, миндалины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости и в спинномозговой жидкости, плевральной, простатической и синовиальной жидкости. При повторном введении наблюдается увеличение средней пиковой концентрации (Сmax) на 8- 15 %. Стабильное состояние достигается в большинстве случаев в течение 48-72 ч в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани. Проникает через мозговые оболочки. Проницаемость мозговых оболочек для цефтриаксона максимальна, когда они воспалены. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в цереброспинальной жидкости составляет 25 % от концентрации в плазме крови, при отсутствии менингита — 2 %. Пик концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается приблизительно через 4-6 часов после внутривенного введения. Проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко в низких концентрациях.

Связывание с белками. Обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, например, снижаясь с 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85 % при концентрации 300 мг/л. 

Биотрансформация: Не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры. 

Выведение: Общий клиренс составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5-12 мл/мин. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками и 40-50 % — в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов

Показания 

Препарат показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных: бактериальные менингиты, негоспитальные и госпитальные пневмонии, острый средний отит, инфекции брюшной полости, осложненные инфекции мочевыводящих путей, инфекции костей и суставов, осложненные инфекции кожи и мягких тканей, гонорея, сифилис, бактериальный эндокардит.

Препарат может быть использован:

• для лечения обострения хронических обструктивных болезней легких у взрослых
• для лечения диссеминированного боррелиоза Лайма ранней (II) и поздней (III) стадии у взрослых и детей, включая новорожденных с 15 дня жизни
• для предоперационной профилактики хирургической инфекции
• для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой, которая предположительно связана с бактериальной инфекцией
• в лечении пациентов с бактериемией, которая развилась при инфекциях, перечисленных выше

Можно назначать совместно с другими антибактериальными средствами, когда возможный диапазон этиологических факторов не соответствует спектру его действия. Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Противопоказания  

• гиперчувствительность к цефтриаксону, другим цефалоспоринам 
• тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) на любой другой тип бета-лактамных антибактериальных препаратов (пенициллины, монобактамы, карбапенемы) в анамнезе

Дети

Препарат противопоказан:

• недоношенным новорожденным до возраста 41 неделя (гестационный возраст + хронологический возраст)
• доношенным новорожденным (до 28 дней жизни):

а) при наличии гипербилирубинемии, желтухи, гипоальбуминемии или ацидоза, состояний, при которых возможно нарушение связывания билирубина*

б) если им требуется (или может потребоваться) внутривенное введение кальция или содержащих кальций растворов из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона

* Исследования in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснить билирубин из его связи с сывороточным альбумином, что увеличивает риск билирубиновой энцефалопатии у этих пациентов. 

Беременность и кормление грудью

Беременность 

Проникает через плацентарный барьер. Существует ограниченное количество данных о применении цефтриаксона у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные эффекты в отношении эмбрионального / плода, перинатального и постнатального развития. Препарат следует назначать только во время беременности и, в частности, в первом триместре беременности, если польза превышает риск

Период грудного вскармливания

Выделяется с грудным молоком в низких концентрациях, но при терапевтических дозах препарата никаких эффектов на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Однако нельзя исключать риск возникновения диареи и грибкового поражения слизистых оболочек. Возможность сенсибилизации должна быть принята во внимание. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить / воздержаться от терапии цефтриаксоном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. 

Фертильность

Репродуктивные исследования не выявили признаков неблагоприятного воздействия на мужскую или женскую фертильность

Дозировка и способ применения

Преапарат показан для лечения инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных (с рождения).

Доза зависит от типа, локализации и тяжести инфекции, чувствительности возбудителя, от возраста пациента и состояния функций его печени и почек. 

Дозы, указанные в таблицах, приведенных ниже, являются рекомендованными дозами для применения при этих показаниях. В особенно тяжелых случаях следует рассматривать целесообразность назначения самых высоких доз из указанных диапазонов. 

Взрослые и дети старше 12 лет (масса тела ≥50 кг)

Показания	Доза*	Кратность применения**
Негоспитальные пневмонии	1-2 г	1 раз в сутки
Обострение хронических обструктивных болезней легких
Инфекции органов брюшной полости
Осложненные инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит)
Внутрибольничные пневмонии	2 г	1 раз в сутки
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
Инфекции костей и суставов
Пациентам с нейтропенией и лихорадкой, вызванной бактериальной инфекцией	2-4 г	1 раз в сутки
Бактериальный эндокардит
Бактериальный менингит

*При установленной бактериемии рассматриваются наиболее высокие дозы из приведенного диапазона.

**При назначении препарата в дозе более чем 2 г в сутки рассматривается возможность применения препарата 2 раза в сутки.

Показания для взрослых и детей старше 12 лет (≥ 50 кг), которые требуют специального режима введения препарата: 

Острый средний отит: как правило, достаточно однократного внутримышечного введения препарата в дозе 1-2 г. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при отсутствии эффекта от предшествующей терапии, может быть эффективно внутримышечное введение цефтриаксона в дозе 1-2 г в сутки в течение 3 дней. 

Предоперационная профилактика хирургических инфекций: однократное введение перед операцией в дозе 2 г.

Гонорея: однократное введение в дозе 0,5 г.

Сифилис: рекомендованные дозы 0,5 г или 1 г один раз в день увеличивают до 2 г один раз в день при нейросифилисе, продолжительность лечения 10-14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, в том числе при нейросифилисе, основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства

Диссеминированный Лайм-боррелиоз (ранняя (ІІ) и поздняя (III) стадия): применять в дозе 2 г один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьирует. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства. 

Продолжительность терапии

продолжительность терапии зависит от течения заболевания. Применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48-72 ч после нормализации температуры тела пациента или подтверждения эрадикации возбудит.

Способ применения

Препарат следует применять в виде внутривенной инфузии в течение не менее 30 мин (предпочтительный путь), внутривенно струйно медленно в течение 5 мин или внутримышечно (глубокие инъекции). 

Внутривенное струйное введение следует осуществлять в течение 5 мин предпочтительно в большие вены. 

Внутривенные дозы 50 мг/кг или более у младенцев и детей до 12 лет следует вводить путем инфузии. У новорожденных продолжительность инфузии должна составлять более 60 мин, чтобы уменьшить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии. 

Внутримышечное введение следует осуществлять в крупные мышцы, в одну мышцу вводить не более 1 г. Препарат следует вводить внутримышечно в случаях, когда ввести препарат внутривенно нет возможности или внутримышечный путь введения является предпочтительным для пациента. 

Цефтриаксон противопоказан новорожденным при необходимости введения препаратов кальция или кальцийсодержащих растворов из-за риска образования преципитатов цефтриаксон-кальция в легких и почках.

Из-за риска образования осадка для растворения цефтриаксона не следует использовать кальцийсодержащие препараты (раствор Рингера, раствор Хартмана).

Также возникновение преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить при смешивании препарата с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому не следует смешивать или одновременно применять цефтриаксон и растворы, содержащие кальций.

Для предоперационной профилактики хирургических инфекций цефтриаксон следует вводить за 30-90 мин до операци

Правила приготовления и введения растворов 

Для внутримышечной инъекции 1 г растворяют в 3,5 мл воды для инъекций; инъекцию делают глубоко в ягодичную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну ягодицу. Концентрация для внутривенных инъекций: 100 мг/мл.

Для внутривенной инъекции растворяют 1 г цефтриаксона в 10 мл воды для инъекций. Концентрация для внутривенных инфузии: 50 мг/мл. 

Для приготовления раствора для инфузии следует растворить 2 г цефтриаксона в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, свободных от ионов кальция: 0,9% раствор хлорида натрия, раствор хлорида натрия 0,45% + раствор глюкозы 2,5%, раствор глюкозы 5% или 10%, раствор декстрана 6% в растворе глюкозы 5%, 6-10% гидроксиэтилированный крахмал. 

Учитывая возможную несовместимость, растворы, содержащие цефтриаксон, нельзя смешивать с растворами, содержащими другие антибиотики, как при приготовлении, так и при введении.

Побочное действие 

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях на цефтриаксон: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение концентрации печеночных ферментов. 

Инфекции: микоз половых путей, возможна суперинфекция различной локализации, вызванная грибками или другими резистентными микроорганизмами.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, анафилактоидные реакци

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги. 

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, гранулоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (включая гемолитическую анемию). Очень редко наблюдались случаи агранулоцитоза (< 500/мл3 ) (преимущественно возникают после 10 дней лечения и после применения общей дозы цефтриаксона 20 г и выше). Во время длительного лечения необходимо регулярно контролировать картину крови.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, глоссит, неоформленный кал или диарея, тошнота, рвота, панкреатит (возможно, вызванный обструкцией желчных протоков). Такие побочные реакции, как правило, легкие и часто исчезают в течение или после прекращения лечения. Большинство из этих больных имели факторы риска застоя в желчевыводящих путях, например, лечение в анамнезе, тяжелые заболевания и полностью парентеральное питание. При этом нельзя исключать роль преципитатов в развитии панкреатита, образовавшихся под действием цефтриаксона в желчевыводящих путях. Псевдомембранозный колит, в основном вызванный Clostridium difficile.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические кожные реакции, такие как макулопапулезная сыпь или экзантема, крапивница, аллергический дерматит, зуд, отек. Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, глюкозурия, гематурия. Преципитат в почках, преимущественно у детей от 3 лет, леченных высокими суточными дозами (80 мг/кг/сут и более) или общими дозами, превышающими 10 г, а также с другими факторами риска, такими как дегидратация или иммобилизация. Это событие может быть симптоматическим или бессимптомным, может привести к почечной недостаточности и анурии. Образование преципитата в почках является обратимым после прекращения применения цефтриаксона. 

Общие нарушения: озноб, пирексия. 

Реакции в месте введения: может развиваться флебит и боль в месте инъекции после введения, что можно минимизировать медленной инъекцией в течение не менее 2-4 мин.  

Передозировка  

Симптомы

При передозировке возможно развитие таких симптомов как тошнота, рвота, диарея. 

Лечение

Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. Специфический антидот отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Фармацевтически несовместим с амсакрином, ванкомицином, лабеталолом, флуконазолом и аминогликози

In vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном. Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона. 

Кальцийсодержащие разбавители, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, не следует использовать для восстановления Цефтриаксона или для дальнейшего разбавления восстановленного раствора для внутривенного введения, так как может образовываться осадок. Осаждение цефтриаксона-кальция может также произойти, когда цефтриаксон смешивается с растворами, содержащими кальций, в той же самой инфузионной системе для внутривенного введения. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с внутривенными растворами, содержащими кальций, включая непрерывные инфузии, содержащие кальций, такие как парентеральное питание через Y-коннектор. Однако у пациентов, кроме новорождённых, цефтриаксон и растворы, содержащие кальций, могут вводиться последовательно друг за другом, если инфузионные системы тщательно промываются между инфузиями совместимой жидкостью. Исследования in vitro с использованием плазмы крови взрослых и плазмы пуповинной крови новорожденных показали, что у новорожденных отмечался повышенных риск осаждения цефтриаксона-кальция.

Отсутствует информация о взаимодействии между цефтриаксоном и пероральными кальцийсодержащими средствами или взаимодействиях между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими средствами (для внутривенного введения или перорального приема). 

Использование цефтриаксона с пероральными антикоагулянтами может увеличить антагонистический по отношению к витамину К эффект и риск кровотечений. Следует контролировать Международное Нормализованное Отношение (MHO) во время и после лечения цефтриаксоном. 

Аминогликозиды: существуют противоречивые данные о потенциальном повышении нефротоксичности аминогликозидов при совместном использовании с цефалоспорином. В таких случаях следует строго соблюдать рекомендуемый мониторинг концентраций аминогликозидов (и функций почек) в клинической п

Особые указания

Как и по поводу других бета-лактамных антибактериальных препаратов, поступали сообщения о серьезных и внезапных смертельных реакциях гиперчувствительности на цефтриаксон. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности лечение цефтриаксоном следует немедленно прекратить и начать проведение адекватных лечебных мероприятий. Перед началом лечения следует установить, имеются ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на цефтриаксон, на другие цефалоспорины или на другие бета-лактамы. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие бета-лактамные препараты в анамнезе. Поступали сообщения о тяжелых кожных побочных реакциях (синдром Стивенса Джонсона или токсический эпидермальный некролиз), однако, частота этих реакций неизвестна.

Регистрировались сообщения о случаях со смертельным исходом вследствие осаждения кальций-цефтриаксон преципитатов в легких и почках у недоношенных и доношенных новорожденных в возрасте менее 1 месяца.

По меньшей мере, в одном из случаев цефтриаксон и кальций были введены в разное время и с помощью разных капельниц. В имеющихся научных данных нет сообщений о подтвержденных внутрисосудистых преципитатах у больных, кроме новорожденных, получавших цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или другие кальцийсодержащие продукты. 

Как и в случае применения других антибактериальных средств на фоне лечения цефтриаксоном могут отмечаться суперинфекции, вызванные нечувствительными микроорганизми.

Исследования показали, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. Применение цефтриаксона противопоказано у недоношенных и доношенных новорождённых с риском развития билирубиновой энцефалопатии.

Иммунноопосредованная гемолитическая анемия наблюдалась у пациентов, получавших цефалоспорины, включая цефтриаксон. О случаях тяжелой гемолитической анемии, в том числе фатальных, сообщалось у взрослых пациентов и детей. При развитии анемии при применении цефтриаксона необходимо исключить анемию, вызванную цефтриаксоном, и отменить препарат до установления этиологии анемии.

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами 

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать нежелательные эффекты (например, головокружение), которые будут влиять на способность управлять машинами. Пациентам следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Форма выпуска

0,5 г и 1,0 г во флаконах герметично укупоренных резиновыми пробками и обжатыми алюминиевыми колпачками. 1 или 10 флаконов вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона. 

10 флаконов вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона с картонным вкладышем для фиксации флаконов. 

По 0,5 г и 1,0 г во флаконах в упаковке №270. Количество листков-вкладышей должно соответствовать количеству флаконов. 

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Храните флакон во вторичной упаковке для защиты от света.

Химическая и физическая стабильность восстановленного продукта при использовании была продемонстрирована в течение по крайней мере 6 часов при температуре 25°С или ниже и 24 часов при температуре 2-8°С.

С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, контроль времени хранения и условий перед использованием являются обязанностью пользователя и не могут быть дольше, чем указанное выше время для обеспечения химической и физической стабильности в указанных условиях.

Хранить в недоступном для детей месте. 

Срок годности 

3 года. Лекарственное средство нельзя использовать после окончания срока годности. 

Условия отпуска 

По рецепту.