ИНСТРУКЦИЯ

Производитель 

Берлин-Хеми.

Владелец регистрационного удостоверения: Менарини Интернэшнл Оперейшнз, Люксембург.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание 

Небилет Плюс 5/12,5: Почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5/12.5» на одной стороне и насечкой для деления на другой. 

Насечка предназначена исключительно для облегчения разламывания таблетки в случае, если возникли трудности с проглатыванием таблетки целиком, но не для деления таблетки на равные части. 

Состав Նեբիլետ Պլյուս

В одной таблетке препарата Небилет Плюс 5/12,5 содержится:

Действующее вещество:  5 мг небиволола (в виде небиволола гидрохлорида) и 12,5 мг гидрохлортиазида.

Вспомогательные вещества:  

Ядро таблетки: Полисорбат 80 (E433), гипромеллоза (E464), лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кроскармеллозы натриевая соль (E468), целлюлоза микрокристаллическая (E460(i)), кремния диоксид коллоидный безводный (E551), магния стеарат (E470b). 

Оболочка: Гипромеллоза (E464), целлюлоза микрокристаллическая (E460(i)), макрогола-40 стеарат, тип I (E431), титана диоксид (E171), кармин (алюминиевый лак карминовой кислоты, E120).

Фармакотерапевтическая группа

Селективный бета-блокаторы и тиазиды. 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика 

Небилет Плюс 5/12,5 является комбинацией селективного антагониста бета-рецепторов небиволола и диуретика тиазидового ряда — гидрохлортиазида. Комбинация этих компонентов усиливает гипотензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый компонент по отдельности.

Небиволол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: SRRR-небиволола и RSSS-небиволола. Фармакологическое действие небиволола основано на двух принципах:  

• он является конкурентным и селективным антагонистом бета-адренорецепторов: данным действием обладает SRRR-энантиомер (d-энантиомер)
• он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами в результате вступления во взаимодействие с L-аргинином/оксидом азота. При однократном и многократном применении небиволола снижается частота сердечных сокращений и артериальное давление в покое и во время физической нагрузки – как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Во время продолжительной терапии гипотензивный эффект сохраняется

В терапевтических дозах небиволол не проявляет альфа-адренергического антагонизма. 

При кратковременной и длительной терапии небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, снижение сердечного выброса в покое и во время физической нагрузки может быть ограничено из-за увеличения ударного объема сердца. Клиническая значимость этих гемодинамических различий по сравнению с другими антагонистами бета-рецепторов еще окончательно не установлена.

Гидрохлортиазид является диуретиком тиазидного ряда. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов почечными канальцами, напрямую усиливая выведения натрия и хлоридов в, приблизительно, равных количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к уменьшению объема плазмы, повышению активности ренина плазмы и усилению секреции альдостерона с последующим увеличением потерь калия и бикарбонатов с мочой, а также к снижению уровня калия в сыворотке. При применении гидрохлортиазида наступление диуреза происходит, приблизительно, через 2 часа, максимальный эффект достигается, приблизительно, через 4 часа после приема препарата, а действие сохраняется на протяжении 6-12 часов. 

Фармакокинетика 

При совместном применении небиволола и гидрохлортиазида влияние на биодоступность каждого из действующих веществ отсутствует. В отношении биоэквивалентности комбинированная таблетка соответствует совместному приему каждого из компонентов по отдельности. 

Небиволол 

Всасывание: Оба энантиомера небиволола быстро всасываются при пероральном приеме. Абсорбция небиволола не зависит от приема пищи; небиволол можно принимать вместе с пищей или в перерывах между ее приемами.

Пероральная биодоступность небиволола в среднем составляет 12% у быстрых метаболизаторов (люди с повышенной скоростью метаболизма данного вещества) и является практически полной у медленных метаболизаторов (люди со сниженной скоростью метаболизма). 

В равновесном состоянии и при одном и том же уровне дозы пиковая концентрация неизмененного небиволола в плазме, приблизительно, в 23 раза выше у «слабых метаболизаторов», чем у «мощных метаболизаторов». Если принимать во внимание «сумму» неизмененного лекарственного вещества и его активных метаболитов, то разница в пиковой концентрации в плазме составляет от 1,3 до 1,4 раз. Из-за различий в скорости обмена веществ дозу небиволола всегда следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента: лицам с пониженным обменом веществ может препарат может потребоваться в более низкой дозе. 

При дозе в диапазоне от 1 до 30 мг концентрация в плазме пропорциональна дозе. Фармакокинетика небиволола не зависит от возраста. 

Распределение: В плазме оба энантиомера связываются преимущественно с альбумином. Уровень связывания с белками плазмы составляет 98,1% в случае SRRR-небиволола и 97,9% – в случае RSSSнебиволола. 

Биотрансформация: Небиволол интенсивно метаболизируется, частично до активных гидроксиметаболитов. Небиволол метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронизации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение: У быстрых метаболизаторов период полувыведения энантиомеров составляет, в среднем, 10 часов. У медленных метаболизаторов этот период в 3-5 раз дольше. У быстрых метаболизаторов уровень RSSS-энантиомера в плазме несколько выше, чем SRRR-энантиомера. У медленных метаболизаторов эта разница выше. У быстрых метаболизаторов период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров, в среднем, составляет 24 часа, этот период, приблизительно, в два раза дольше у медленных метаболизаторов. 

Равновесный уровень в плазме у большинства пациентов (быстрые метаболизаторы) достигается в течение 24 часов в случае небиволола и в течение нескольких дней – в случае гидроксиметаболитов. 

Через одну неделю после приема 38% принимаемого препарата выводится с мочой и 48% – с калом. Выделение с мочой неизмененного небиволола составляет менее 0,5% принимаемого препарата. 

Гидрохлортиазид

Всасывание: Гидрохлортиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального приема. Существует линейная связь между его концентрацией в плазме и поступившей в организм дозой. Всасывание гидрохлортиазида зависит от времени прохождения через кишечник, повышаясь при медленном кишечном пассаже, например, при приеме с пищей. При отслеживании уровня в плазме на протяжении не менее чем 24 часов, период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часов, а пиковая концентрация в плазме достигалась в течение 1-5 часов после приема препарата. 

Распределение: Гидрохлортиазид на 68% связывается с белками плазмы, его кажущийся объем распределения составляет 0,83-1,14 л/кг. Гидрохлортиазид преодолевает плацентарный барьер, но не преодолевает гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация: Гидрохлортиазид практически не подвергается метаболизму. Почти весь гидрохлортиазид выводится с мочой в неизмененном виде.

Выделение: Гидрохлортиазид выводится преимущественно через почки. Более чем 95 % гидрохлортиазида обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение 3-6 часов после перорального приема препарата. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлортиазида в плазме повышается, а период полувыведения удлиняется.

Показания 

Лечение при эссенциальной артериальной гипертензии. 

Небилет Плюс 5/12,5 – комбинированный препарат с фиксированной дозировкой — предназначен для назначения пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг. 

Противопоказания  

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ
• Повышенная чувствительность к производным сульфонамида (поскольку гидрохлортиазид — это лекарственный препарат, являющийся производным сульфонамида)
• Печеночная недостаточность или нарушение функции печени
• Анурия, тяжелая почечная недостаточность
• Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения препаратов инотропного действия
• Синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную блокаду
• Вторая и третья степень атриовентрикулярной блокады (без кардиостимулятора) 
• Брадикардия (частота сердечных сокращений < 60 /мин до начала терапии)
• Артериальная гипотензия (систолическое давление < 90 мм. рт. ст.)
• Тяжелые нарушения периферического кровообращения
• Бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе
• Нелеченная феохромоцитома
• Метаболический ацидоз
• Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия

Беременность и кормление грудью

Беременность 

Достаточных данных об использовании препарата Небилет Плюс 5/12,5 у беременных нет. Исследования действия двух его отдельных компонентов в отношении влияния комбинации небиволола и гидрохлортиазида на репродуктивную функцию на животных недостаточны

Период кормления грудью 

Неизвестно, выделяется ли небиволол с молоком матери у человека. Исследования на животных показали, что небиволол выделяется с грудным молоком. Большинство бета блокаторов, в частности, такие липофильные соединения, как небиволол и его активные метаболиты, переходят в грудное молоко в различной степени. Гидрохлортиазид переходит в небольших количествах в молоко матери у человека. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие интенсивный диурез, могут угнетать выработку молока. Применение препарата Небилет Плюс 5/12,5 во время грудного вскармливания не рекомендуется. При использовании препарата Небилет Плюс 5/12,5 во время грудного вскармливания следует придерживаться наименьшей возможной дозировки.

Дозировка и способ применения

Дозировка 

Взрослые: Небилет Плюс 5/12,5 предназначен для назначения пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется при одновременном приеме небиволола 5 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг. Дозой является одна таблетка (5 мг/12,5 мг) в сутки – желательно в одно и то же время суток. 

Пациенты с почечной недостаточностью: Небилет Плюс 5/12,5 не следует принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью: Данные о пациентах с печеночной недостаточностью или нарушенной функцией печени ограничены. Поэтому использование препарата Небилет Плюс 5/12,5 у пациентов этой категории противопоказано.

Пациенты пожилого возраста: Вследствие ограниченного опыта применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет, следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние таких пациентов. 

Пациенты педиатрического профиля: Эффективность и безопасность препарата Небилет Плюс 5/12,5 у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

Способ применения 

Для приема внутрь. Таблетки можно принимать во время еды.

Побочное действие 

Нежелательные реакции перечислены по отдельности в отношении каждого действующего вещества.

Небиволол

Нежелательные реакции при монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев обладали выраженностью от слабой до средней степени:

Нарушения со стороны иммунной системы

• Неизвестно: ангионевротический отек, гиперчувствительность

Психические нарушения

• Иногда: кошмарные сновидения, депрессия

Нарушения со стороны нервной системы

• Часто: головные боли, чувство оглушенности, парестезии
• Очень редко: синкопе

Нарушения со стороны глаз

• Иногда: нарушения зрения

Патология со стороны сердца

• Иногда: брадикардия, сердечная недостаточность, замедление атриовентрикулярной проводимости / АВ блокада

Сосудистая патология

• Иногда: гипотония, усугубление перемежающейся хромоты

Нарушения со стороны дыхательных путей, грудной клетки и средостения

• Часто: диспноэ
• Иногда: бронхоспазм

Нарушения со стороны желудочно кишечного тракта

• Часто: запор, тошнота, диарея
• Иногда: диспепсия, метеоризм, рвота

Патология со стороны кожи и подкожно жировой клетчатки

• Иногда: зуд, кожная сыпь эритематозного характера
• Очень редко: усугубление течения псориаза
• Неизвестно: крапивница

Гидрохлортиазид 

Побочные действия, описанные при приеме гидрохлортиазида, также включают следующие пункты: 

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): Частота неизвестна: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак).

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований показано, что наблюдается связь, зависимая от суммарной дозы, между приемом ГХТ и риском развития НМРК.

Нарушения состояния или функций кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия и снижение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Нарушения питания и обмена веществ: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение электролитного баланса (в том числе, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия), гипергликемия, гиперамилаземия. 

Психические расстройства: апатия, психоз, депрессия, нервозность, беспокойство, расстройство сна. 

Нарушения со стороны нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, головокружение, парестезия, парез. 

Нарушения со стороны органа зрения: Частота категории «неизвестно»: Хориоидальный экссудат, острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома. Ксантопсия, помутнение в поле зрения, миопия (усугубление), снижение секреции слезы. 

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: вертиго. 

Нарушения со стороны сердца: аритмия сердца, сердцебиение. 

Нарушения со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок. 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, поражение интерстициальной ткани легких, отек легких. 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая кишечная непроходимость, метеоризм, сиалоаденит, панкреатит. 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха, холецистит. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожный зуд, пурпура, уртикарная сыпь, реакции фоточувствительности, сыпь, кожная форма системной красной волчанки, некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз. 

Передозировка  

Симптомы

Данных по передозировке небиволола не имеется. Симптомы передозировки бета-блокаторов следующие: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Передозировка гидрохлортиазида приводит к снижению уровня электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации, возникающей вследствие избыточного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки гидрохлортиазида являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным судорогам и/или усиливать аритмии, связанные с сопутствующим приемом гликозидов группы наперстянки или некоторых антиаритмических препаратов. 

Лечение

В случае передозировки либо гиперчувствительности пациент должен находиться под наблюдением и проходить лечение в палате интенсивной терапии. Следует контролировать уровень глюкозы крови. Надлежит часто проверять уровень электролитов плазмы крови и креатинин. Всасывание любых остатков препарата, все еще находящихся в ЖКТ, может быть предотвращено промыванием желудка и приемом активированного угля и слабительных. Может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. Брадикардию или чрезмерные вагусные реакции следует устранять путем введения атропина или метилатропина. Артериальную гипотензию и шок следует устранять путем переливания плазмы/плазмозаменителей и, если это необходимо, введением катехоламинов. Должен быть скорректирован дисбаланс электролитов. 

Бета-блокирующий эффект может быть нейтрализован путем медленного внутривенного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы около 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин – вплоть до достижения требуемого эффекта. В тяжелых случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если и это не приводит к желаемому эффекту, следует рассмотреть вопрос о внутривенном введении 50-100 мкг/кг глюкагона. При необходимости, введение следует повторить в течение одного часа с последующим введением (если необходимо) глюкагона внутривенно по 70 мкг/кг/час. В крайне тяжелых случаях брадикардии, резистентной к терапии, возможно использование искусственного водителя ритма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Комбинации, которые следует принимать во внимание: 

Другие гипотензивные препараты: При применении в комбинации с другими гипотензивными препаратами может иметь место эффект сложения гипотензивного эффекта этих препаратов или потенцирования их действия. 

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь: При совместном применении препарата Небилет Плюс 5/12,5 с этими веществами может усиливаться гипотензивный эффект и/или развиваться постуральная гипотензия.

Фармакокинетическое взаимодействие:

Небиволол: Поскольку в метаболизме небиволола задействован изофермент CYP2D6, при совместном применении с веществами, подавляющими данный фермент, в особенности пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином может иметь место повышение содержания небиволола в плазме, что связано с повышенным риском чрезмерно выраженной брадикардии и нежелательных явлений. При совместном применении с циметидином повышается плазменный уровень небиволола без изменения его клинического эффекта. При совместном применении с ранитидином влияние на фармакокинетику небиволола отсутствует.

Если Небилет Плюс 5/12,5 принимается во время еды, а антацид — между приемами пищи, оба препарата можно назначать одновременно. При применении небиволола с никардипином незначительно повышалось содержание в плазме обоих препаратов, что влияния на клинический эффект не оказывало. При совместном применении с алкоголем, фуросемидом или гидрохлортиазидом влияние на фармакокинетику небиволола отсутствует. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлортиазид: Всасывание гидрохлортиазида в присутствии ионообменных смол (например, смол холестирамина и колестипола) нарушается.

Цитотоксические вещества: При применении гидрохлортиазида совместно с цитотоксическими веществами (например, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат) токсическое действие на костный мозг (в особенности, развитие гранулоцитопении) может усиливаться. 

Особые указания

Комбинация небиволол/гидрохлортиазид 

• Непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы: в данном препарате содержится лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы этот лекарственный препарат принимать не следует.  
• В данном лекарственном средстве содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть можно считать, что практически «натрий не содержится». 

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами 

Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов не проводились. Однако при управлении транспортным средством или обслуживании механизмов следует принимать во внимание, что при гипотензивной терапии изредка могут возникать головокружение и усталость.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, могут быть упакованы в упаковки следующих двух видов: 

• блистер (упаковка для продавливания), состоящий из белой ЦOC-пленки и твердой алюминиевой фольги (ПП/ЦOC/ПП/алюминий)
• блистер, состоящий из формообразующей пленки (102-мкм Aclar 4000 / 50-мкм ПЭ / 254- мкм ПВХ-пленка) и покровной алюминиевой фольги толщиной 20 мкм

Затем блистеры вместе с листком-вкладышем упаковывают в соответствующую складную картонную коробочку. 

Размеры упаковки: 14 и 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.  

Хранить в недоступном для детей месте. 

Срок годности 

3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. 

Условия отпуска 

По рецепту.