ИНСТРУКЦИЯ

Производитель 

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание Լետիրամ

Таблетки 250 мг: голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. 

Таблетки 500 мг: жёлтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. 

Таблетки 750 мг: оранжевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. 

Таблетки 1000 мг: белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с делительной риской на одной стороне. 

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Действующее вещество: леветирацетама (250 мг / 500 мг / 750 мг / 1000 мг)

Вспомогательные вещества: 

• Ядро: Кросповидон (тип Б), повидон K30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат 
• Оболочка, таблетки 250 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (E171), тальк очищенный, индигокарминовый алюминиевый лак (E132) 
• Оболочка, таблетки 500 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (E171), тальк очищенный, оксид железа жёлтый (E172) 
• Оболочка, таблетки 750 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (E171), тальк очищенный, краситель сансет желтый (E110), оксид железа красный (E172) 
• Оболочка, таблетки 1000 мг: гипромеллоза, макрогол/ПЭГ 400, титана диоксид (E171), тальк очищенный.  

Фармакологические свойства 

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические средства, прочие противоэпилептические препараты.

Фармакодинамика

Активное вещество леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2- оксо-1-пирролидин ацетамида), химически не родственный существующим противоэпилептическим активным веществам.

Механизм действия леветирацетама пока полностью не выяснен. Эксперименты, проводившиеся in vitro и in vivo, позволяют предположить, что леветирацетам не меняет основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию. 

Леветирацетам проявляет противосудорожное действие в широком ряде животных моделей парциальных и первично-генерализованных припадков, не оказывая просудорожного эффекта. Первичный метаболит неактивен. У человека активность, как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических состояниях (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика

Леветирацетам – соединение, обладающее хорошей растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинетический профиль линейный, с низкой внутри- и межсубъектной вариабильностью. После многократного приема не происходит изменения клиренса. Нет данных о какой-либо изменчивости в зависимости от пола, расы или циркадных ритмов. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию, уровень содержания препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из оральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости отслеживать уровень леветирацетама в плазме.

Обнаружена существенная корреляция между концентрацией препарата в слюне и в плазме у взрослых и детей (соотношение концентрации в слюне/плазме было в интервале от 1 до 1,7 для лекарственной формы оральных таблеток, а также через 4 часа после приёма для лекарственной формы орального раствора).

Всасывание: После орального приёма леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная оральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через два дня при графике приема два раза в день.

Максимальная концентрация (Cmax) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг два раза в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется при приёме пищи. 

Распределение: Нет данных о распределении в тканях у человека. 

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит существенно не связываются с белками плазмы (< 10%). Объём распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг — значение, близкое к общему объему воды в организме. 

Биотрансформация: Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) – ферментный гидролиз ацетамидной группы. Выработка первичного метаболита, ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома печени P450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболита ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй — путем размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Прочие неидентифицированные компоненты составили всего лишь около 0,6% дозы. Не выявлено энантиомерно взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его первичного метаболита. 

Выведение: Период полувыведения из плазмы крови у взрослых составил 7±1 час и не менялся в зависимости от дозы, способа приема или при многократном применении. Средний общий клиренс из организма равен 0,96 мл/мин/кг. 

Основной путь выведения – выведение с мочой, составляющее в среднем 95% дозы (примерно 93% дозы было выведено в течение 48 часов). Выведение с калом составило всего лишь 0,3% дозы. Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его первичного метаболита составило 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов. 

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно. Это указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что первичный метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. 

Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Показания 

Летирам показан в качестве монотерапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без неё, у пациентов в возрасте старше 16 лет при впервые диагностированной эпилепсии. 

Летирам показан в качестве дополнительного лечения в следующих случаях:  

• при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без неё, у больных эпилепсией взрослых, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца
• при лечении миоклонических припадков у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией
• при лечении первично-генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков в возрасте с 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией

Противопоказания  

Гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона либо к любому из вспомогательных веществ.

Беременность и кормление грудью

Беременность

В пострегистрационном периоде были собраны данные более 1800 беременных (в 1500 случаев экспозиция пришлась на 1й триместр беременности), принимавших леветирацетам в качестве монотерапии в первом триместре беременности. Эти данные не указывают на повышение риска тяжелых врожденных пороков развития. Имеются лишь ограниченные данные о нейро-развитии детей, чьи матери получали леветирацетам в период их внутриутробного развития. Однако имеющиеся на настоящее время эпидемиологические данные (около 100 детей) не указывают на повышение риска нарушения или торможение нейро-развития детей. 

Леветирацетам можно применять во время беременности только, если после тщательного анализа его применение считается клинически необходимым. В данном случае следует назначать наиболее низкую эффективную дозу. 

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут повлиять на концентрацию леветирацетама. Было отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме во время беременности. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить необходимое клиническое наблюдение беременных женщин, принимающих леветирацетам. 

Грудное вскармливание 

Леветирацетам выделяется в грудное молоко человека. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом во время грудного вскармливания необходимо, следует взвесить пользу и риск лечения с учетом важности грудного вскармливания. 

Дозировка и способ применения

Режим дозирования 

Монотерапия 

Взрослые и подростки после 16 лет: Рекомендуемая начальная доза, равная 250 мг два раза в день, через две недели должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы, равной 500 мг два раза в день. В дальнейшем доза может быть увеличена по 250 мг два раза в день каждые две недели, в зависимости от клинической реакции. Максимальная доза составляет 1500 мг два раза в день. 

Дополнительная терапия

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела 50 кг или более: Начальная терапевтическая доза равна 500 мг два раза в день. Можно начинать с этой дозы в первый же день лечения. В зависимости от клинической реакции и переносимости, ежедневная доза может быть увеличена вплоть до 1500 мг два раза в день. Изменение дозы можно выполнять путем увеличения или уменьшения на 500 мг два раза в день каждые две – четыре недели. 

Отмена лечения 

При необходимости отмены лечения леветирацетам следует отменять постепенно (у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: уменьшать дозу по 500 мг два раза в день каждые 2-4 недели; у младенцев старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: уменьшение дозы не должно превышать 10 мг/кг в день каждые 2 недели. У младенцев младше 6 месяцев уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг в день каждые 2 недели.

Дети и подростки: Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и концентрацию в соответствии с массой тела и рекомендуемыми режимами дозирования.

Не рекомендуются использование твердых лекарственных форм для детей младше 6 лет. Для таких пациентов рекомендуется применение раствора для приема внутрь. Кроме того, таблетками 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг невозможно обеспечить адекватное начальное дозирование леветирацетама у детей с массой тела менее 25 кг, у пациентов, неспособных глотать таблетки и у пациентов, которым необходимы дозы менее 250 мг. В этих случаях рекомендуется применение раствора леветирацетама для приема внутрь. 

Способ применения 

Таблетки, покрытые оболочкой, следует принимать внутрь, проглатывая с достаточным количеством жидкости, с пищей или без неё. После приема таблеток может ощущаться горький вкус леветирацетама. Дневную дозу делят на два приёма в равных дозах. 

Побочное действие

Как и все лекарственные средства, Летирам может вызывать побочные эффекты, которые, однако, развиваются не у каждого пациента. 

Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама был обычно сходным в различных возрастных группах (взрослые и пациенты детского возраста) и для различных утвержденных показаний к применению при эпилепсии.

Передозировка 

Симптомы 

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, тревожность, агрессивность, снижение уровня сознания, дыхательная недостаточность и кома. 

Лечение

После острой передозировки можно очистить желудок, сделав промывание или вызвав рвоту. Специального антидота для леветирацетама нет. Меры, принимаемые при передозировке, должны быть симптоматическими и могут включать гемодиализ. Эффективность диализа равна 60% для леветирацетама и 74% для первичного метаболита. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Противоэпилептические лекарственные средства: Данные дорегистрационных клинических испытаний, проводившихся среди взрослых, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на концентрацию существующих противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и что эти противоэпилептические лекарственные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама. Как и для взрослых, нет данных о клинически значимом взаимодействии лекарственных продуктов у детей, принимающих леветирацетам до 60 мг/кг/день.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительное лечение леветирацетамом, принимаемым орально, не влияло на концентрацию в сыворотке в устойчивом состоянии принимаемых одновременно карбамазепина и вальпроата. Однако данные позволяют предположить повышение на 20% клиренса леветирацетама у детей, принимающих фермент индуцирующие противоэпилептические лекарственные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробеницид: Выяснено, что пробенецид (500 мг четыре раза в день), средство, блокирующее канальцевую секрецию, замедляет почечный клиренс первичного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остаётся низкой.

Метотрексат: Поступали сообщения что при совместном применении леветирацетама и метотрексата понижается клиренс последнего, что приводит к длительному повышению концентрации метотрексата в плазме крови, с возможным достижением токсических уровней. У пациентов, совместно принимающих леветирацетам и метотрексат, следует тщательно контролировать концентрации леветирацетама и метотрексата в крови.

Оральные контрацептивные препараты и прочие фармакокинетические взаимодействия: Прием леветирацетама 1000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не менялись. Прием леветирацетама 2000 мг в день не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени не менялись. Совместный приём с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином не влиял на фармакокинетику леветирацетама. 

Слабительные: Имеются отдельные сообщения о снижении активности леветирацетама при совместном применении осмотического слабительного макрогола с леветирацетамом для приема внутрь. Таким образом, макрогол не следует принимать внутрь в течение 1 часа до и после приема леветирацетама. 

Пища и алкоголь: Прием пищи не вызывал изменения степени всасывания леветирацетама, но скорость всасывания слегка уменьшалась. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особые указания 

Нарушение функции почек: При применении леветирацетама у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени перед выбором дозировки рекомендуется выполнить оценку функции почек.

Острая почечная недостаточность: В очень редких случаях применение леветирацетама вызывало острую почечную недостаточность, которая развивалась через несколько дней или через несколько месяцев после начала приема препарата. 

Клеточный состав крови: В редких случаях поступали сообщения о понижении клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, и панцитопения) на фоне лечения леветирацетамом, особенно в начале лечения. Пациентам с жалобами на слабость, лихорадку, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови рекомендуется полный анализ клеточного состава крови.

Суицид: Сообщалось о случаях самоубийств, попыток самоубийств, суицидальных мыслей и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе леветирацетам). Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических средств показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

По этой причине пациентов необходимо наблюдать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и подобрать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать обращаться за медицинской помощью при появлении признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения. 

Ненормальное агрессивное поведение: Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и изменения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов. получающих лечение леветирацетамом, необходимо мониторировать с точки зрения появления у них психических признаков, указывающих на серьезные изменения настроения и личности. При выявлении таких изменений необходимо изменить лечения о подумать о возможности отмены препарата.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет: Таблетки не подходят к применению для детей младше 6 лет. 

Имеющиеся данные по применению у детей не предполагают влияния на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучаемость, умственные способности, рост, эндокринную функцию, половое созревание и репродуктивный потенциал у детей пока не изучены. 

Таблетки Летирам 750 мг содержат краситель сансет желтый, который может вызвать аллергические реакции

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами 

Леветирацетам в минимальной или средней степени влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуальных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами. Пациентам рекомендуется воздержаться от вождения или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Форма выпуска

По 10 таблеток в блистере. 3 или 6 блистеров упаковано в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению для пациентов. 

На рынок могут выпускаться не все перечисленные размеры упаковок. 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить препарат в недоступном для детей месте. 

Срок годности 

3 года. Не использовать по истечении срока годности. 

Условия отпуска 

Отпускается по рецепту врача.