ИНСТРУКЦИЯ

Производитель

 Новартис Фарма С.п.А., Италия.

Лекарственная форма

Юперио таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг, 97 мг/103 мг.

Описание

Таблетки 24 мг/26 мг: белые с фиолетовым оттенком овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» на одной стороне и «LZ» на другой стороне таблетки.

Таблетки 49 мг/51 мг: бледно-желтые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L1» на другой стороне таблетки.

Таблетки 97 мг/103 мг: светло-розовые овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» на одной стороне и «L11» на другой стороне таблетки. 

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 24 мг/26 мг содержит: 24,3 мг сакубитрила и 25,7 мг валсартана (в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 56,551 мг). 

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/ кремния диоксид коллоидный безводный.

Оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 49 мг/51 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 113,103 мг). 

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/ кремния диоксид коллоидный безводный.

Оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 97 мг/103 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 226,206 мг). 

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/ кремния диоксид коллоидный безводный.

Оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина ІІ, прочие комбинации.

Фармакологические свойства 

Фармакодинамика

Механизм действия: Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительный положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. 

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании. 

Фармакокинетика 

Валсартан, содержащийся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетках; 26 мг, 51 мг, и 103 мг валсартана в Юперио эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках, соответственно.

Всасывание: После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа, соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23%, соответственно.

После применения Юперио два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение: Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 литров, соответственно. 

Метаболизм: Сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным. 

Выведение: После приема внутрь 52-68% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом. 

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч, и 9,90 ч, соответственно.

Линейность/ нелинейность: Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио — от 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила/103 мг валсартана.

Показания 

Клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (II-IV класса по классификации NYHA) у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Противопоказания 

• Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу. 
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ. Юперио нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло 36 часов.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АПФ или БРА.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек. 
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м 2 ). 
• Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ < 10 мл/ мин/ 1.73 м2 ), в связи с отсутствием опыта применения препарата у такой категории пациентов. 
• Нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз.
• Беременность. 

Беременность и период лактации

Женщины репродуктивного возраста 

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио и в течение недели после применения его последней дозы должны использовать надежные методы контрацепции. 

Беременность 

Как и в случае других препаратов, которые оказывают прямое действие на РААС, Юперио нельзя применять во время беременности. Юперио воздействует опосредованно через блокаду рецепторов ангиотензина II. Как следствие, нельзя исключить риск для плода. Были сообщения о тератогенном воздействии валсартана при его приеме беременными женщинами (например, самопроизвольный выкидыш, маловодие и нарушение функции почек у новорожденных). Исследования на животных с применением Юперио выявили репродуктивную токсичность. Пациентам следует прекратить прием Юперио как можно раньше при наступлении беременности.

 Грудное вскармливание 

Неизвестно, выделяется ли Юперио с грудным молоком. Компоненты Юперио — сакубитрил и валсартан выделялись с молоком у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания. 

Фертильность 

Данные о влиянии Юперио на фертильность человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс не были выявлены поражения репродуктивной функции.

Дозировка и способ применения

Рекомендуемая начальная доза Юперио одна таблетка 49 мг/51 мг два раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна быть увеличена вдвое на 2–4 неделях приема таким образом, чтобы достичь целевой дозы 97 мг/103 мг два раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт.ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию или временно снизить дозировку или прекратить терапию препаратом Юперио.

Во время исследования PARADIGM-HF Юперио применялся в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности, вместо ингибитора АПФ или других блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или БРА, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза Юперио составляет 24 мг/26 мг два раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного калия > 5.4 ммоль/л или с САД <100 мм рт.ст. 

Для пациентов с САД ≥ 100 — 110 мм рт.ст. рекомендованная начальная доза составляет 24 мг/26 мг два раза в сутки.

Юперио не должен применяться с ингибитором АПФ или БРА. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении с ингибитором  АПФ, препарат не должен применяться, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан, содержащийся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетируемых препаратах. 

Способ применения 

Перорально. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи. Таблетки следует проглотить и запить стаканом воды. В случае если прием препарата был пропущен, следующая доза должна быть принята в назначенное время. 

Побочное действие 

Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение артериального давления, гиперкалиемия и нарушение функции почек, вызванные коррекцией дозы препарата Юперио или прекращением терапии. Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (1/10); часто (от 1/100 доНарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гиперкалиемия; часто – гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы

• Часто — головокружение, головная боль
• Нечасто – ортостатическое головокружение

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

• Часто – вертиго

Нарушения со стороны сосудов

• Очень часто – выраженное снижение АД
• Часто – обморок, ортостатическая гипотензия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Часто – кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• Часто – диарея, тошнота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• Нечасто – ангионевротический отек

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Очень часто – нарушение функции почек
• Часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

• Часто – повышенная утомляемость, астения

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка 

Данных о передозировке препаратом Юперио у человека недостаточно.

Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. 

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием активных веществ. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Противопоказанные лекарственные взаимодействия Ингибиторы АПФ: Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека.

Применение препарата Юперио можно возможно не раньше чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приема препарата Юперио.

Антагонисты рецепторов ангиотензина: Поскольку одно из действующих веществ препарата является антагонистом рецепторов ангиотензина II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины): Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, a AUC — до 1,3 раз. По этой причине препарат Юперио одновременно со статинами следует применять с осторожностью.

Силденафил: У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать

Калий: Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2): Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития: Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений. У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики: Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков 0АТР1В1, 0АТР1ВЗ и ОАТЗ; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТЗ (например, рифампицином и циклоспорином) или MRР2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий: В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при совместном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450: Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метабол изируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Особые указания 

Выраженное снижение АД: У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения АД (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение АД сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой.

Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек: Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности 14/17 (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия: Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл — у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия) одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек: На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе у которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, препарат Юперио применять не следует. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионсвротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии: Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами 

Юперио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами. 

Форма выпуска

Блистер по 14 таблеток, 2 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в защищенном от влаги месте. Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.

Срок годности 

3 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска 

По рецепту.