ИНСТРУКЦИЯ

Производитель

«Мерк Шарп и Доум Лтд.», Великобритания․

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой․

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг ситаглиптина в форме ситаглиптина фосфата моногидрата.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция фосфат двухосновный безводный, неизмельченный; натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия стеарилфумарат.

Оболочка таблетки (Опадрай® II: Бежевый 85 F 17438) содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство – дипептидилпептидазы-4 ингибитор․

Фармакологические свойства 

Фармакодинамика

Янувия (Յանուվիա) относится к классу пероральных антигипергликемических средств под названием ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа посредством увеличения уровней активных инкретиновых гормонов. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике на протяжении дня, а их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП усиливают синтез инсулина, а также его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Лечение ГПП-1 или ингибиторами ДПП-4 в моделях на животных с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировало улучшение восприимчивости бета-клеток к глюкозе и стимулирование биосинтеза и секреции инсулина. При высоких уровнях инсулина увеличивается поглощение глюкозы тканью. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентраций глюкагона на фоне повышения уровня инсулина вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Перечисленные эффекты ГПП1 и ГИП являются глюкозо-зависимыми, то есть при низкой концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение секреции глюкагона ГПП-1 не наблюдаются. Как для ГПП-1, так и для ГИП, если уровень глюкозы становится выше нормальной концентрации, то усиливается выброс инсулина. Более того, ГПП-1 не влияет на нормальный выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровни инкретинов, ситаглиптин глюкозо-зависимо усиливает выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения уровней инсулина и глюкагона могут привести к снижению гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) и уменьшению концентраций глюкозы натощак и после приема пищи. Глюкозо-зависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые усиливают секрецию инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут привести к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9.

Фармакокинетика 

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальных плазменных концентраций (медиана Tmax) через 1–4 часа после приема препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно в дозе 100 мг у здоровых людей  AUC ситаглиптина в плазме крови составляла 8,52 мкмоль х час, Cmax составляло 950 нмоль, видимый конечный период полувыведения (t1/2) составил 12,4 часа. AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 14 % после приема дозы 100 мг при равновесном состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интерсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5,8 % и 15,1 %). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсорбция։ Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата Янувия не влияет на фармакокинетику, препарат Янувия можно принимать вне зависимости от приема пищи. 

Распределение։ Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, является незначительной (38 %). 

Метаболизм։ Ситаглиптин выводится, главным образом, в неизменном виде с мочой, а метаболизм является несущественным. Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.

После перорального приема [14С]ситаглиптина приблизительно 16 % радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8. 

Выведение։ После перорального приема [14С]ситаглиптина здоровыми людьми приблизительно 100 % принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13 %) и мочой (87 %) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. 

Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.

Показания 

Препарат Янувия показан для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 

Монотерапия

• Показана пациентам, у которых не достигается адекватный контроль гликемии только диетой или физическими нагрузками, а также которым не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости.

Двухкомпонентная пероральная терапия, в комбинации с: 

• метформином, когда диета, физические нагрузки плюс применение только метформина не обеспечивают адекватного контроля гликемии
• сульфонилмочевиной, когда диета, физические нагрузки плюс применение только сульфонилмочевины в максимально переносимой дозе не обеспечивают адекватного контроля гликемии, и когда не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости
• с PPARγ агонистом (т.е. тиазолидинедионом), когда уместно применение агониста PPARγ, и когда применение только агониста PPARγ с диетой и физическими нагрузками не обеспечивают адекватного контроля гликемии

Трехкомпонентная пероральная терапия, в комбинации с: 

• сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки, плюс двухкомпонентная тепария этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии
• с PPARγ агонистом и метформином, когда уместно применение агониста PPAR , и когда диета и физические нагрузки плюс двухкомпонентная терапия этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии

Препарат Янувия также показан как дополнение к инсулину (с/без метформина), когда диета и физические нагрузки плюс стабильная доза инсулина не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Противопоказания 

Препарат Янувия противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому компоненту, входящему в состав препарата․

Беременность и период лактации

Беременность

Нет надлежащих данных о применении ситаглиптина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поскольку данных относительно человека недостаточно, препарат Янувия не следует применять в период беременности. 

Кормление грудью 

Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с грудным молоком. Исследования на животных показали, что ситаглиптин проникает в молоко. Препарат Янувия не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность 

Данные относительно животных не свидетельствуют о влиянии на фертильность у мужчин и женщин при лечении ситаглиптином. Данных относительно человека недостаточно.

Дозировка и способ применения

Рекомендованная доза препарата Янувия составляет 100 мг один раз в сутки при монотерапии или при комбинированном лечении с метформином, препаратами сульфонилмочевины, инсулином (с или без метформина), агонистами PPARγ (т. е. тиазолидиндионом), метформином плюс производные сулфонилмочевины, или метформином плюс агонист PPARγ. Препарат Янувия можно принимать независимо от приема пищи. Таблетка не предназначена для деления. 

Когда препарат Янувия применяется в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином, снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина может привести к снижению риска возникновения гипогликемии, индуцированной производными сульфонилмочевины или инсулином․

Если пропущен прием препарата Янувия, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее. В один и тот же день не следует принимать удвоенную дозу препарата. 

Побочное действие 

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Лабораторные показатели: гиперурикемия, снижение активности общей и частично костной фракции ЩФ, лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов.

Прочие (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена): инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артралгия. Частота развития гипогликемии сходна с таковой при приеме плацебо.

Передозировка 

Во время контролированных клинических исследований у здоровых участников однократные дозы препарата Янувия до 800 мг, в целом, хорошо переносились. Минимальные увеличения интервала QT, не рассматривавшиеся как клинически значимые, наблюдались в одном исследовании при приеме дозы Янувия 800 мг. Нет опыта применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг в сутки. В исследованиях Фазы I при многократном применении препарата не было обнаружено дозозависимых клинических побочных реакций при приеме препарата Янувия в дозах до 600 мг в сутки в течение периода до 10 дней и дозах по 400 мг в сутки в течение периода до 28 дней.  

В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия, такие как удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии, если требуется. 

Ситаглиптин слабо диализируется. Только 13,5 % дозы выводится из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа. Можно рассмотреть вопрос о проведении пролонгированного диализа в случае клинической необходимости. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин при проведении перитонеального диализа. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Влияние других препаратов на ситаглиптин։ Клинические данные, приведенные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значащих взаимодействий одновременно применяющихся препаратов. Исследования in vitro показали, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая посредством CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в выведении ситаглиптина при тяжелой форме нарушения функции почек или терминальной стадии заболевания почек. По этой причине возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек или терминальной стадией заболевания почек.  

Эффекты мощных ингибиторов CYP3A4 при нарушении функции почек в клиническом исследовании не изучались. Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом ргликопротеина и органического ионного переносчика-3 (ОАП-3). ОАП-3 опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся in vitro пробенецидом, хотя риск возникновения клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов OAП-3 не изучалось in vivo. 

Метформин. Одновременное применение многократных доз ситаглиптина (50 мг) и метформина (1 000 мг) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. 

Циклоспорин. Проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. При одновременном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг перорально и циклоспорина в разовой дозе 600 мг перорально, показатели AUC и Cmax ситаглиптина повышались приблизительно на 29% и 68%, соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматривались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Поэтому значащие взаимодействия с другими ингибиторами р-гликопротеина не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие препараты։ Дигоксин: Ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После применения 0,25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно на протяжении 10 дней, показатель AUC дигоксина в плазме крови повышался, в среднем, на 11 %, а Cmax в плазме крови – в среднем на 18 %. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина. Однако следует наблюдать пациентов с риском относительно токсичности дигоксина при одновременном применении ситаглиптина и дигоксина. 

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических исследованиях ситаглиптин не влиял значительно на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что in vivo свидетельствует о низкой склонности к взаимодейтвиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и переносчиком органических катионов. Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина in vivo.

Особые указания 

Общие։ Препарат Янувия не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза․

Острый панкреатит. Применение ингибиторов DPP-4 ассоциировано с риском развития острого панкреатита. Пациенту следует рассказать о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная, интенсивная боль в животе. Наблюдалось разрешение панкреатита после отмены ситаглиптина (с/без поддерживающего лечения), но очень редко были случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или фатального исхода. При подозрении на панкреатит препарат Янувия и другие потенциально подозреваемые препараты следует отменить; если подтвержден острый панкреатит, не следует возобновлять применение препарата Янувия. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью։ Препарат Янувия выводится почками. Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ < 45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания, требующей проведение гемодиализа или перитонеального диализа. При назначении ситаглиптина в комбинации с другими антидиабетическими препаратами пациентам с нарушением функции почек, следует проанализировать условия для такого применения. 

Реакции гиперчувствительности։ В постмаркетинговый период были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение ситаглиптином. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса – Джонсона. Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, а в нескольких случаях – после приема первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности препарат Янувия следует отменить, оценить другие возможные причины реакции и назначить альтернативное лечение при диабете.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами 

Препарат Янувия не влияет или несущественно влияет на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако, при управлении автотранспортом или механизмами, следует помнить, что сообщалось о головокружения и сонливости. Кроме того, пациентам следует сообщить о риске развития гипогликемии при применении препарата Янувия в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.

По 14 таблеток в ПВДХ/Ал блистер. 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска 

По рецепту.